Кабозантиниб с топотеканом-циклофосфамидом

Критерии включения:

• Возраст ≥ 6 лет и ≤ 30 лет на момент регистрации. Обратите внимание на требование глотать неповрежденные таблетки и сразу же последующее требование BSA.

• BSA ≥1,25 м2 и

  • Пациенты с BSA < 1,25 м2 не могут быть включены в исследование из-за того, что процентное отклонение суточной дозы кабозантиниба слишком велико из-за ограничений размера доступных лекарственных форм.
  • Пациенты с BSA >2 м2 не могут быть включены в исследование из-за невозможности обеспечить достаточную эскалацию и деэскалацию дозы кабозантиниба из-за ограничений, накладываемых дозой отдельных таблеток.
• Функциональный статус Карновски ≥ 50% для пациентов ≥ 16 лет и Лански ≥ 50% для пациентов

• Требования к заболеванию: у участников должна быть рецидивирующая или рефрактерная саркома Юинга или остеосаркома следующим образом:

  • Для остеосаркомы заболевание должно быть обозначено как поражение высокой степени (HGOS). Диагноз низкодифференцированной остеосаркомы (LGOS) и паростальной остеосаркомы (POS) исключен.
  • Гистологический диагноз соответствует саркоме Юинга или PNET с молекулярными доказательствами транслокации с участием EWSR1 или FUS (также известного как TLS), такими как FISH, RT-PCR или секвенирование нового поколения. Если партнер по транслокации известен, он должен принадлежать к семейству ETS (например, FLI1 или ERG). Для пациентов, направленных в исследовательский центр из других учреждений, для выполнения этого требования может служить местный институциональный анализ предшествующего опухолевого материала.
• Пациенты должны полностью выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5, степень ≤1) от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функции органов. Перед включением в исследование пациенты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания:

• Миелосупрессивная химиотерапия

  • ≥ 14 дней с момента последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (≥ 42 дней с момента последней дозы нитромочевины или митомицина С);

  • Допускается предварительное применение топотекана или циклофосфамида. Пациенты, получающие комбинацию топотекана и циклофосфамида, должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

    • Отсутствие прогрессирования при комбинации топотекан/циклофосфамид.
    • Если топотекан/циклофосфамид является схемой, непосредственно предшествующей включению в это исследование, то не более двух предшествующих циклов до перехода к этому испытанию.

• Лучевая терапия

  • ≥ 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт);
  • ≥ 90 дней после краниоспинальной XRT или если > 50% облучения таза;
  • ≥ 42 дней после другого значительного облучения костного мозга, включая радионуклидную терапию.

• Низкомолекулярная биологическая терапия

  • ≥ 7 дней после последней дозы низкомолекулярного биологического агента.

    --- Для агентов с известными нежелательными явлениями, происходящими более 7 дней, эта продолжительность должна быть продлена за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят, и это должно быть обсуждено и одобрено общим PI.

  • Предварительное применение кабозантиниба не допускается.
  • Допускается предварительное применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), кроме кабозантиниба.
• Моноклональные антитела: должно пройти ≥ 21 дня после введения последней дозы антител.

• Миелоидные факторы роста

  • ≥ 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстима);
  • ≥ 7 дней после короткодействующего фактора роста (например, филграстима).
• Иммунотерапия: ≥ 4 недель после завершения иммунотерапии (например, противоопухолевые вакцины), помимо моноклональных антител с иммунными эффектами.
• Клеточная терапия (например, CAR-T, NK или аутологичные стволовые клетки): после клеточной терапии должно пройти ≥ 42 дней.

• Заживление ран и хирургия

  • Пациенты с незажившими и/или хроническими ранами не подходят.
  • Пациенты с незажившими переломами не подходят.
  • Пациенты должны быть ≥ 2 недель до предшествующего серьезного хирургического вмешательства.
  • Примечание. Биопсия и установка/удаление центральной линии не считаются серьезной операцией.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.

  • Гематологические требования для субъектов без известного поражения костного мозга заболеванием:

    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл и независимые от переливания крови, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 7 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.

  • Гематологические требования для субъектов с поражением костного мозга заболеванием, как показано на биопсии костного мозга с клиническими показаниями:

    • Абсолютное количество нейтрофилов >750/мкл
    • Тромбоциты ≥50 000/мкл и независимые от трансфузий, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение по крайней мере 7 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.
    • Рефрактерность к переливанию тромбоцитов или эритроцитов неизвестна.

  • Функция печени:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста (допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2 x ВГН для возраста и прямым билирубином в пределах нормы).
    • АЛТ (SGPT) ≤ 135 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л.
    • АСТ ≤ 90 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для АСТ составляет 40 ЕД/л.
    • Сывороточный альбумин > 2 г/дл

  • Функция почек:

    • Уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

      • Возраст от 6 до < 10 лет Мужчины: 1 Женщины: 1
      • Возраст от 10 до < 13 лет Мужчины: 1,2 Женщины1,2
      • Возраст от 13 до < 16 лет Мужчины: 1,5 Женщины: 1,4
      • Возраст ≥ 16 лет Мужчины: 1,7 Женщины: 1,4
      • ИЛИ Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2, полученный при тестировании СКФ ядерной медицины для участников с уровнем креатинина выше, чем указанные выше максимально допустимые значения для возраста/пола.
    • Протеинурия: анализ мочи с содержанием белка в моче < 1+ или < 1,0 г/24 часа при 24-часовом анализе сбора мочи.

• Адекватная сердечная функция

  • В анамнезе нет врожденного синдрома удлинения интервала QTc, застойной сердечной недостаточности III или IV класса по NYHA (ЗСН).
  • Отсутствие клинически значимых сердечных аритмий, инсульта или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • QTc ≤ 480 мс. Примечание. Пациентам с удлинением интервала QTc 1-й степени (450–480 мс) на момент включения в исследование следует, по возможности, устранить устранимые причины удлинения интервала QTc (например, электролиты, лекарства).
  • Фракция укорочения > 27% или фракция выброса > 50% (при отсутствии приема препаратов для сердечной функции).

  • Адекватный контроль артериального давления (АД), определяемый как:

    • Для пациентов младше 18 лет ≤ 95-го процентиля по возрасту, росту и полу.
    • Для пациентов ≥ 18 лет ≤ 140/90 мм рт.ст.
  • АД следует измерять, поскольку пациенты не должны получать лекарства для лечения гипертонии.
• Функция центральной нервной системы, определяемая как: В исследование могут быть включены пациенты с известным судорожным расстройством, которые получают неферментативные противосудорожные препараты и имеют хорошо контролируемые судороги.
• Адекватная коагуляция, определяемая как: МНО ≤ 1,5.
• Адекватная функция поджелудочной железы, определяемая как: липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Способность понять и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, используя одобренную учреждением процедуру информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенных гемопоэтических клеток.
• Пациенты с первичной или метастатической саркомой Юинга или остеосаркомой ЦНС, за исключением пациентов с метастатическим поражением ЦНС в анамнезе, которые были резецированы и/или облучены без признаков активного заболевания ЦНС в течение 3 месяцев до включения в исследование.

• Запрещенные сопутствующие препараты

  • Кортикостероиды: пациенты, нуждающиеся в кортикостероидах, которые не получали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение 7 дней до включения, не имеют права. Если используется для изменения иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти ≥ 14 дней с момента последней дозы кортикостероида.
  • Антигипертензивные препараты: пациенты, которые в настоящее время получают какие-либо поддерживающие или PRN антигипертензивные препараты, не имеют права на участие в исследовании.
  • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают исследуемый препарат, не имеют права.
  • Сопутствующая антикоагулянтная терапия антикоагулянтами (например, варфарином, прямым тромбином, ингибиторами фактора Ха, гепаринами) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом, аспирином) запрещена.
  • Активные вещества CYP3A4: специфические индукторы и ингибиторы CYP3A, включая противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, запрещены и перечислены в Приложении B. Их нельзя принимать в течение 7 дней после начала приема кабозантиниба.
  • Средства, удлиняющие интервал QT: специфические средства, удлиняющие интервал QT, запрещены. Их нельзя принимать во время регистрации.
• Беременные участники не будут включены в это исследование, поскольку влияние кабозантиниба на развивающийся человеческий плод неизвестно. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь задокументированный отрицательный тест на беременность во время скрининга.
• Кормящие матери не подходят из-за неизвестного риска нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозантинибом.
• Интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, текущую/персистирующую инфекцию (лихорадка >38,5 в течение ≥ 5 дней), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования.
• Пациенты с известным анамнезом ВИЧ и/или гепатита В (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию кабозантиниба, такими как кишечная непроходимость или воспалительные заболевания кишечника.

• Кровотечение или тромбоз:

  • Текущие признаки активного кровотечения, внутриопухолевого кровоизлияния или геморрагического диатеза.
  • В течение 6 месяцев до включения в исследование наличие в анамнезе легочной эмболии, ТГВ или другого венозного тромбоэмболического события.
  • В течение 6 месяцев до включения в исследование наличие в анамнезе значительного желудочно-кишечного кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или фистулы.
  • В течение 6 недель до включения в исследование наличие кровохарканья в анамнезе.
  • В течение 28 дней до включения в исследование, имеющие в анамнезе серьезную черепно-мозговую травму.
• Пациенты, которые не могут проглотить целые таблетки, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.