Étude du FCN-011 chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée (phase I) et d'une tumeur solide avancée positive à la fusion NTRK (phase II)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 16 ans，pas de limite de sexe；
2. Patients porteurs de tumeurs solides inopérables, stade III ou IV, confirmées histologiquement ou cytologiquement par un échec du traitement standard ou pas de traitement standard ;
3. Des échantillons suffisants de tissus tumoraux provenant de patients en phase clinique I doivent être envoyés au laboratoire central pour le test du gène de fusion NTRK, et les résultats du laboratoire central n'affecteront pas l'inclusion des sujets (si plusieurs patients sont dépistés, les patients avec un gène de fusion NTRK positif ou il sera préférable d'inclure une mutation ponctuelle );
4. Des échantillons de tissus tumoraux suffisants doivent être fournis pour les patients cliniques de phase II, qui seront confirmés positifs pour le gène de fusion NTRK par la méthode de séquençage du gène de 2 générations par le laboratoire central désigné par le promoteur ;
5. Les scores ECOG 0 ou 1 pour la condition physique (phase I), 0-2 (phase II) ;
6. Peut comprendre et être disposé à signer un consentement éclairé avant le début de toute procédure de recherche ; Espérance de survie d'au moins 12 semaines ;
7. Patients ayant une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse : valeur absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10^9/L (pas de traitement au G-CSF dans les 7 jours) ; Hémoglobine ≥ 80 g/L (pas de perfusion d'érythrocytes dans les 7 jours) ; Plaquettes ≥ 75 × 10^9/L ; Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) et patients atteints du syndrome de Gilbert ≤ 3,0 × LSN. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; Pour les patients présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 × LSN. Créatinine<1.5×ULN ou La clairance de la créatinine était ≥ 60 ml/min chez les patients de phase I et ≥ 45 ml/min chez les patients de phase II. La clairance de la créatinine a été calculée par la formule de Cockroft - Gault. Albumine ≥ 3g/dL ;
8. Au moins une lésion évaluable (stade I) a été évaluée selon les critères RECIST 1.1 ou RANO ; Selon la norme RECIST 1.1 ou RANO pour évaluer, au moins une lésion mesurable (phase II) (tumeurs primitives du système nerveux central selon la définition standard RANO, doit avoir une ou plusieurs lésions mesurables par évaluation IRM, taille d'au moins 10 mm ou plus, et sont apparus dans deux ou plusieurs coupes d'une épaisseur ≤ 5 mm, la mesure n'inclut pas la cavité kystique.) L'évaluation par imagerie doit être terminée dans les 28 jours précédant l'inscription et le dosage hormonal du patient doit être stable pendant au moins 5 jours ou plus ;
9. Une femme fertile doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours suivant la première administration du médicament à l'étude et accepter la contraception entre 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude et 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude ; Les patients masculins doivent subir une ligature ou accepter une contraception et refuser le don de sperme de 7 jours avant la première dose à 30 jours après la dernière dose ; Le taux d'échec des méthodes contraceptives<1% par an, telles que les méthodes contraceptives à double écran, les préservatifs, les contraceptifs oraux ou injectables.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu un traitement ciblé dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le début de l'administration, et qui ont reçu une chimiothérapie, une intervention chirurgicale majeure, une radiothérapie, une immunothérapie ou des essais cliniques dans les 4 semaines ou dans les 5 demi-vies (la plus courte );
2. Les métastases cérébrales non contrôlées ou symptomatiques (les métastases asymptomatiques ou contrôlées de manière stable du SNC et aucune hormonothérapie dans les 2 semaines sont autorisées à être recrutées)
3. La toxicité de la thérapie anti-tumorale précédente n'a pas récupéré (> NCI-CITCAE 5.0 niveau 2), réaction neurotoxique niveau 2, sauf la perte de cheveux ;
4. Les patients doivent utiliser simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (à l'exception des médicaments autorisés dans la rubrique 6.8), des inducteurs ou des substrats sensibles et des substrats sensibles du CYP2B6 ;
5. Les patients prennent des médicaments (principalement Ia, Ic, antiarythmiques de classe III) qui allongent l'intervalle QTc ou présentent des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc ;
6. Difficulté à avaler, ou ayant un syndrome d'absorbance, ou d'autres conditions médicales qui empêchent l'absorption des médicaments par le tractus intestinal, ou affectent l'absorption du FCN-011 ;
7. La fonction cardiaque et la maladie répondent à l'une des conditions suivantes :

（1）période de dépistage dans le centre de recherche 3 fois de la mesure ECG à 12 dérivations, selon l'instrument de la formule QTc pour calculer la moyenne trois fois, QTc> 470 ms ;

（2）poursuivre une hypertension non contrôlée, une pression artérielle systolique sous traitement antihypertenseur > 150 mmHg et/ou une pression diastolique >100 mmHg ;

(3) la classification de l'American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) de l'insuffisance cardiaque congestive de grade 3 ou plus ;

（4）Arythmies d'importance clinique, y compris, mais sans s'y limiter, une anomalie complète de la conduction de la branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire de degré II ;

（5）dans les 6 mois précédant le dépistage d'antécédents de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral dans les trois mois.

8. Phase I avec infections bactériennes, fongiques ou virales actives d'importance clinique, y compris l'hépatite B (antigène de surface du virus de l'hépatite B positif avec ADN du VHB supérieur à 1000 UI/ml) ou l'hépatite C (ARN du VHC positif), infection par le virus de l'immunodéficience humaine ( VIH positif ); Infections bactériennes, fongiques ou virales actives d'importance clinique de phase II, y compris les patients atteints d'hépatite B chronique avec élévation de l'aminotransférase ou présentant des signes de cirrhose (porteurs de l'hépatite B autorisés), test d'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif ; Infection confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et refus de passer des tests de dépistage du VIH ;

9. A des tumeurs malignes coexistantes passées ou présentes (autres que le carcinome basocellulaire de la peau autre que le mélanome, le carcinome du sein/cervical in situ et d'autres tumeurs malignes qui n'ont pas été traitées et qui ont été efficacement contrôlées au cours des cinq dernières années) dans complément aux indications;

10. La phase II doit exclure les patients qui ont déjà utilisé la progression de l'inhibiteur de la kinase ciblée sur le gène TRK, y compris Entrectinib, Larotrectinib, etc. Si le médicament est arrêté en raison d'une toxicité intolérante et que la durée du traitement est inférieure à 28 jours, l'inscription est autorisée ;

11. Les patients présentant des mutations pharmacorésistantes connues (y compris, mais sans s'y limiter, NTRK1 G595R et NTRK3 G623R) ont été exclus de la phase II ;

12. Femmes enceintes ou allaitantes. Toute patiente qui devient enceinte pendant l'essai doit se retirer de l'étude ;

13. Toute autre maladie ou condition d'importance clinique (comme un diabète non contrôlé, une infection active ou non contrôlée, etc.) que l'investigateur considère comme pouvant affecter la conformité au protocole ou affecter la signature du CIF par le patient.