Studie FCN-011 u pacientů s pokročilým solidním tumorem (fáze I) a NTRK fúzně pozitivním pokročilým solidním tumorem (fáze II)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 16 let, bez omezení pohlaví;
2. Pacienti s inoperabilními solidními tumory stadia III nebo IV, potvrzených histologicky nebo cytologicky selháním standardní léčby nebo žádnou standardní léčbou;
3. Do centrální laboratoře na test fúzního genu NTRK bude odeslán dostatek vzorků nádorové tkáně od pacientů klinické fáze I a výsledky centrální laboratoře nebudou mít vliv na zařazení subjektů (pokud je vyšetřováno více pacientů, pacienti s pozitivním fúzním genem NTRK nebo bude preferováno zařazení bodové mutace);
4. Pro klinické pacienty fáze II musí být zajištěno dostatečné množství vzorků nádorové tkáně, u kterých bude centrální laboratoř určenou zadavatelem potvrzena jako pozitivní na fúzní gen NTRK metodou 2generačního sekvenování genu;
5. ECOG skóre 0 nebo 1 pro fyzickou zdatnost (fáze I), 0-2 (fáze II);
6. Rozumí a je ochoten podepsat informovaný souhlas před zahájením jakéhokoli výzkumného postupu; Očekávané přežití alespoň 12 týdnů;
7. Pacienti s adekvátní funkcí orgánů a kostní dřeně: absolutní hodnota neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l (bez léčby G-CSF do 7 dnů); hemoglobin ≥ 80 g/l (bez infuze erytrocytů do 7 dnů); trombocyty ≥ 75 × 10^9/1; Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a pacienti s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 × ULN. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; U pacientů s jaterními metastázami by AST a ALT měly být ≤ 5 × ULN. Kreatinin <1,5×ULN nebo Clearance kreatininu byla ≥ 60 ml/min u pacientů fáze I a ≥ 45 ml/min u pacientů fáze II. Clearance kreatininu byla vypočtena podle Cockroftova - Gaultova vzorce. albumin ≥ 3 g/dl;
8. Alespoň jedna hodnotitelná léze (stadium I) byla hodnocena podle kritérií RECIST 1.1 nebo RANO; Podle standardu RECIST 1.1 nebo RANO k vyhodnocení musí mít alespoň jedna měřitelná léze (fáze II) (primární nádory centrálního nervového systému podle standardní definice RANO) jednu nebo více měřitelných lézí pomocí hodnocení MRI, velikost alespoň 10 mm nebo více a objevil se ve dvou nebo více řezech o tloušťce ≤ 5 mm, míra nezahrnuje cystickou dutinu.) Zobrazovací vyšetření by mělo být dokončeno do 28 dnů před zařazením do studie a dávka hormonu pacienta by měla být stabilní po dobu alespoň 5 dnů nebo déle;
9. Plodná žena musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od prvního podání studovaného léčiva a souhlasit s antikoncepcí mezi 28. dnem před prvním podáním studovaného léčiva a 30. dnem po posledním podání studovaného léčiva; Od pacientů mužského pohlaví se vyžaduje podvázání nebo souhlas s antikoncepcí a odmítnutí darování spermatu od 7 dnů před první dávkou do 30 dnů po poslední dávce; Míra selhání antikoncepčních metod < 1 % ročně, jako jsou antikoncepční metody s dvojitým screeningem, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostali cílenou léčbu během 2 týdnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením podávání, a kteří podstoupili chemoterapii, velký chirurgický zákrok, radioterapii, imunoterapii nebo klinické studie během 4 týdnů nebo během 5 poločasů (což je kratší) );
2. Nekontrolované nebo symptomatické metastázy do mozku (asymptomatické nebo stabilně kontrolované metastázy do CNS a žádná hormonální terapie do 2 týdnů je povoleno zařadit); Pacienti s metastázami do míchy se symptomy komprese míchy; Zařazení bylo povoleno primární nádory CNS.
3. Toxicita předchozí protinádorové terapie se neobnovila (>NCI-CITCAE 5.0 úroveň 2), neurotoxická reakce úroveň 2, kromě vypadávání vlasů;
4. Pacienti by měli současně používat silné inhibitory CYP3A4 (kromě léků povolených v bodě 6.8), induktory nebo citlivé substráty a citlivé substráty CYP2B6;
5. Pacienti užívají léky (hlavně Ia, Ic, léky proti arytmii třídy III), které prodlouží QTc interval nebo mají rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu;
6. Potíže s polykáním nebo syndrom absorbance nebo jiné zdravotní stavy, které brání vstřebávání léků střevním traktem nebo ovlivňují absorpci FCN-011;
7. Srdeční funkce a onemocnění splňují jednu z následujících podmínek:

（1）období screeningu ve výzkumném centru 3krát 12svodové EKG měření, podle nástroje QTc vzorce pro výpočet průměru třikrát, QTc>470 ms;

（2）pokračujte v nekontrolované hypertenzi, systolickém krevním tlaku při antihypertenzní léčbě >150 mmHg a/nebo diastolickém tlaku >100 mmHg；

(3) klasifikace městnavého srdečního selhání 3. nebo vyššího stupně podle American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA);

(4) Arytmie klinického významu, včetně, ale bez omezení, kompletní anomálie vedení levého raménka, atrioventrikulární blokáda II. stupně;

(5) do 6 měsíců před screeningem srdečního infarktu nebo mrtvice v anamnéze během tří měsíců.

8. Fáze I s aktivními bakteriálními, plísňovými nebo virovými infekcemi klinického významu, včetně hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B s HBV DNA přesahující 1000 IU/ml) nebo hepatitidy C (pozitivní HCV RNA), infekce virem lidské imunodeficience ( HIV pozitivní); aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce klinického významu fáze II, včetně pacientů s chronickou hepatitidou B se zvýšenou aminotransferázou nebo s prokázanou cirhózou (přenašeči hepatitidy B povoleni), pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); Potvrzená infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a neochota podstoupit testy na HIV;

9. Má v minulosti nebo v současnosti souběžně existující malignity (jiné než nemelanomový kožní bazocelulární karcinom, karcinom prsu/cervikálního karcinomu in situ a další malignity, které nebyly léčeny a které byly v posledních pěti letech účinně kontrolovány) v doplnění indikací;

10. Fáze II by měla vyloučit pacienty, kteří dříve používali progresi inhibitoru kinázy cílené na gen TRK, včetně Entrectinibu, Larotrektinibu atd. Pokud je lék vysazen z důvodu intolerantní toxicity a doba trvání léčby je kratší než 28 dní, je registrace povolena;

11. Pacienti se známými mutacemi odolnými vůči léčivu (včetně, ale bez omezení na NTRK1 G595R a NTRK3 G623R) byli vyloučeni ve fázi II;

12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Každá pacientka, která během studie otěhotní, by měla ze studie vystoupit;

13. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav s klinickým významem (jako je nekontrolovaný diabetes, aktivní nebo nekontrolovaná infekce atd.), o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit dodržování protokolu nebo ovlivnit pacientův podpis ICF.