Studio di FCN-011 in pazienti con tumore solido avanzato (fase I) e tumore solido avanzato positivo alla fusione NTRK (fase II)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 16 anni ， nessuna limitazione di genere ；
2. Pazienti con tumori solidi inoperabili, stadio III o IV, confermati istologicamente o citologicamente dal fallimento del trattamento standard o nessun trattamento standard;
3. Un numero sufficiente di campioni di tessuto tumorale da pazienti in fase clinica I deve essere inviato al laboratorio centrale per il test del gene di fusione NTRK e i risultati del laboratorio centrale non influiranno sull'inclusione dei soggetti (se vengono sottoposti a screening più pazienti, pazienti con gene di fusione NTRK positivo o si preferirà includere la mutazione puntiforme);
4. Devono essere forniti sufficienti campioni di tessuto tumorale per i pazienti clinici di fase II, che saranno confermati positivi per il gene di fusione NTRK mediante il metodo del sequenziamento genico di 2 generazioni dal laboratorio centrale designato dallo sponsor;
5. I punteggi ECOG 0 o 1 per l'idoneità fisica (fase I), 0-2 (fase II);
6. Può comprendere ed essere disposto a firmare il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di ricerca; Sopravvivenza attesa almeno 12 settimane;
7. Pazienti con adeguata funzionalità di organi e midollo osseo: valore assoluto di neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L (nessun trattamento con G-CSF entro 7 giorni); Emoglobina ≥ 80 g/L (nessuna infusione di eritrociti entro 7 giorni); Piastrine ≥ 75 × 10^9/L; Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN) e pazienti con sindrome di Gilbert ≤3,0 × ULN. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Per i pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5 × ULN. Creatinina <1,5 × ULN oppure La clearance della creatinina era ≥ 60 ml/min nei pazienti di fase I e ≥ 45 ml/min nei pazienti di fase II. La clearance della creatinina è stata calcolata con la formula di Cockroft - Gault. Albumina ≥ 3g/dL;
8. Almeno una lesione valutabile (stadio I) è stata valutata secondo i criteri RECIST 1.1 o RANO; Secondo lo standard RECIST 1.1 o RANO per valutare, almeno una lesione misurabile (fase II) (tumori primari del sistema nervoso centrale secondo la definizione standard RANO, deve avere una o più lesioni misurabili mediante valutazione MRI, dimensione per almeno 10 mm o più, ed è apparso in due o più sezioni di spessore ≤ 5 mm, la misura non include la cavità cistica.) La valutazione dell'imaging deve essere completata entro 28 giorni prima dell'arruolamento e il dosaggio ormonale del paziente deve essere stabile per almeno 5 giorni o più;
9. Una donna fertile deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio e accettare la contraccezione tra 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; I pazienti di sesso maschile devono sottoporsi a legatura o accettare la contraccezione e rifiutare la donazione di sperma da 7 giorni prima della prima dose a 30 giorni dopo l'ultima dose; Il tasso di fallimento dei metodi contraccettivi <1% all'anno, come metodi contraccettivi a doppio schermo, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata entro 2 settimane o entro 5 emivite (qualunque sia più breve) prima di iniziare la somministrazione e che hanno ricevuto chemioterapia, chirurgia maggiore, radioterapia, immunoterapia o studi clinici entro 4 settimane o entro 5 emivite (che è più breve );
2. Metastasi cerebrali incontrollate o sintomatiche (metastasi del SNC asintomatiche o stabilmente controllate e nessuna terapia ormonale entro 2 settimane possono essere arruolate); Pazienti con metastasi del midollo spinale con sintomi di compressione del midollo spinale;
3. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è stata recuperata (>NCI-CITCAE 5.0 livello 2), reazione neurotossica livello 2, ad eccezione della caduta dei capelli;
4. I pazienti devono usare contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 (ad eccezione dei farmaci consentiti nella Sezione 6.8), induttori o substrati sensibili e substrati sensibili del CYP2B6;
5. I pazienti assumono farmaci (principalmente Ia, Ic, farmaci antiaritmici di classe III) che prolungano l'intervallo QTc o presentano fattori di rischio per l'estensione dell'intervallo QTc;
6. Difficoltà a deglutire, sindrome da assorbanza o altre condizioni mediche che impediscono l'assorbimento di farmaci attraverso il tratto intestinale o influenzano l'assorbimento di FCN-011;
7. La funzione cardiaca e la malattia soddisfano una delle seguenti condizioni:

(1) periodo di screening nel centro di ricerca 3 volte della misurazione dell'ECG a 12 derivazioni, secondo lo strumento della formula QTc per il calcolo della media tre volte, QTc> 470 ms;

（2）continua ipertensione incontrollata, pressione arteriosa sistolica sotto trattamento antipertensivo >150 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg；

(3) la classificazione dell'American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) di insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 o superiore;

(4) Aritmie di significato clinico, incluse ma non limitate a completa anomalia di conduzione del branco sinistro, blocco atrioventricolare di grado II;

(5) entro 6 mesi prima dello screening di una storia di infarto o ictus entro tre mesi.

8. Fase I con infezioni batteriche, fungine o virali attive di rilevanza clinica, inclusa l'epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo con HBV DNA superiore a 1000 UI/ml) o l'epatite C (HCV RNA positivo), infezione da virus dell'immunodeficienza umana ( HIV positivo); Infezioni batteriche, fungine o virali attive di fase II di significato clinico, compresi i pazienti con epatite B cronica con aminotransferasi elevata o con evidenza di cirrosi (portatori di epatite B ammessi), test anticorpale positivo per il virus dell'epatite C (HCV); Infezione confermata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e riluttanza a sottoporsi a test HIV;

9. Presenta tumori maligni coesistenti pregressi o presenti (diversi dal carcinoma basocellulare cutaneo non melanoma, carcinoma mammario/cervicale in situ e altri tumori maligni che non sono stati trattati e che sono stati efficacemente controllati negli ultimi cinque anni) in oltre alle indicazioni;

10. La fase II dovrebbe escludere i pazienti che hanno precedentemente utilizzato la progressione dell'inibitore della chinasi mirata al gene TRK, inclusi Entrectinib, Larotrectinib, ecc. Se il farmaco viene interrotto a causa di una tossicità intollerante e la durata del trattamento è inferiore a 28 giorni, l'arruolamento è consentito;

11. I pazienti con mutazioni note resistenti ai farmaci (incluse ma non limitate a NTRK1 G595R e NTRK3 G623R) sono stati esclusi nella fase II;

12. Donne in gravidanza o allattamento. Qualsiasi paziente che rimane incinta durante lo studio deve ritirarsi dallo studio;

13. Qualsiasi altra malattia o condizione di significato clinico (come diabete non controllato, infezione attiva o non controllata, ecc.) che lo sperimentatore ritiene possa influenzare la conformità al protocollo o influenzare la firma del paziente dell'ICF.