Badanie FCN-011 u pacjentów z zaawansowanym guzem litym (faza I) i zaawansowanym guzem litym z dodatnim wynikiem fuzji NTRK (faza II)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 16 lat, bez ograniczeń płci;
2. Pacjenci z nieoperacyjnymi guzami litymi w III lub IV stopniu zaawansowania, potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie niepowodzeniem standardowego leczenia lub brakiem standardowego leczenia;
3. Wystarczające próbki tkanki nowotworowej od pacjentów I fazy klinicznej należy przesłać do laboratorium centralnego w celu przeprowadzenia testu genu fuzyjnego NTRK, a wyniki laboratorium centralnego nie będą miały wpływu na włączenie pacjentów (w przypadku badania przesiewowego wielu pacjentów, pacjenci z dodatnim wynikiem genu fuzyjnego NTRK lub preferowane będzie włączenie mutacji punktowej);
4. Pacjentom klinicznym II fazy należy dostarczyć wystarczającą ilość próbek tkanki nowotworowej, u których zostanie potwierdzony wynik dodatni w kierunku genu fuzyjnego NTRK metodą sekwencjonowania genów drugiej generacji przez laboratorium centralne wyznaczone przez sponsora;
5. Punktacja ECOG 0 lub 1 dla sprawności fizycznej (faza I), 0-2 (faza II);
6. Potrafi zrozumieć i być chętnym do podpisania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury badawczej; Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni;
7. Pacjenci z prawidłową czynnością narządu i szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L (brak leczenia G-CSF w ciągu 7 dni);Hemoglobina ≥ 80g/L (brak wlewu erytrocytów w ciągu 7 dni);Płytki krwi ≥ 75 × 10^9/L; Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i pacjenci z zespołem Gilberta ≤3,0 × GGN. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; U pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT i AlAT powinny być ≤ 5 × GGN. Kreatynina <1,5 × GGN lub Klirens kreatyniny wynosił ≥ 60 ml/min u pacjentów fazy I i ≥ 45 ml/min u pacjentów fazy II. Klirens kreatyniny obliczono za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta. Albumina ≥ 3g/dl;
8. Co najmniej jedna możliwa do oceny zmiana (stadium I) została oceniona zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub RANO; Zgodnie ze standardem RECIST 1.1 lub RANO, aby ocenić, co najmniej jedna mierzalna zmiana (faza II) (pierwotne guzy ośrodkowego układu nerwowego zgodnie ze standardową definicją RANO, musi mieć jedną lub więcej mierzalnych zmian w ocenie MRI, rozmiar co najmniej 10 mm lub więcej i pojawił się w dwóch lub więcej przekrojach o grubości ≤ 5 mm, pomiar nie obejmuje jamy torbielowatej). Ocenę obrazową należy zakończyć w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, a dawka hormonu u pacjentki powinna być stabilna przez co najmniej 5 dni;
9. Płodna kobieta musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku i wyrazić zgodę na antykoncepcję między 28 dniami przed pierwszym podaniem badanego leku a 30 dniami po ostatnim podaniu badanego leku; Pacjenci płci męskiej są zobowiązani do poddania się podwiązaniu lub wyrażenia zgody na antykoncepcję i odmowy oddania nasienia w okresie od 7 dni przed pierwszą dawką do 30 dni po ostatniej dawce; Wskaźnik niepowodzeń metod antykoncepcyjnych <1% rocznie, takich jak podwójne metody antykoncepcyjne, prezerwatywy, doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali terapię celowaną w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem podawania i którzy otrzymali chemioterapię, poważny zabieg chirurgiczny, radioterapię, immunoterapię lub badania kliniczne w ciągu 4 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania (krócej );
2. Dopuszczono do włączenia niekontrolowane lub objawowe przerzuty do mózgu (bezobjawowe lub stabilnie kontrolowane przerzuty do OUN i brak terapii hormonalnej w ciągu 2 tygodni); Pacjenci z przerzutami do rdzenia kręgowego z objawami ucisku na rdzeń kręgowy; Dopuszczono do włączenia pierwotne guzy OUN.
3. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciła (>NCI-CITCAE 5.0 poziom 2), reakcja neurotoksyczna poziom 2, z wyjątkiem wypadania włosów;
4. Pacjenci powinni jednocześnie stosować silne inhibitory CYP3A4 (z wyjątkiem leków dopuszczonych w punkcie 6.8), induktory lub wrażliwe substraty i wrażliwe substraty CYP2B6;
5. Pacjenci przyjmują leki (głównie Ia, Ic, leki przeciwarytmiczne klasy III), które wydłużają odstęp QTc lub mają czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QTc;
6. Trudności w połykaniu lub zespół absorpcji lub inne schorzenia, które uniemożliwiają wchłanianie leków przez przewód pokarmowy lub wpływają na wchłanianie FCN-011;
7. Czynność i choroba serca spełniają jeden z następujących warunków:

（1）okres badania przesiewowego w ośrodku badawczym 3-krotny pomiar 12-odprowadzeniowego EKG, zgodnie z instrumentem formuły QTc do obliczania średniej trzykrotnej, QTc>470 ms;

（2）kontynuować niekontrolowane nadciśnienie, skurczowe ciśnienie krwi podczas leczenia hipotensyjnego >150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg;

(3) klasyfikacja zastoinowej niewydolności serca stopnia 3. lub wyższego według American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA);

(4) Zaburzenia rytmu o znaczeniu klinicznym, w tym między innymi całkowita anomalia przewodzenia lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia;

(5) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym w kierunku zawału serca lub udaru mózgu w ciągu trzech miesięcy.

8. Faza I z czynnymi infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi o znaczeniu klinicznym, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B z DNA HBV powyżej 1000 j.m./ml) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV RNA dodatni), zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności ( HIV-dodatni); Aktywne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe o znaczeniu klinicznym fazy II, w tym pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z podwyższoną aktywnością aminotransferazy lub z objawami marskości wątroby (dozwolone nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B), dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV); Potwierdzone zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i niechęć do wykonania testów w kierunku HIV;

9. Ma w przeszłości lub obecnie współistniejące nowotwory złośliwe (inne niż nieczerniakowy rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ piersi/szyjki macicy i inne nowotwory złośliwe, które nie były leczone i były skutecznie kontrolowane w ciągu ostatnich pięciu lat) w dodatek do wskazań;

10. Faza II powinna wykluczać pacjentów, którzy wcześniej stosowali progresję inhibitora kinazy ukierunkowanej na gen TRK, w tym entrektynibu, larotrektynibu itp. Jeśli lek zostanie odstawiony z powodu nietolerancji toksyczności, a czas trwania leczenia jest krótszy niż 28 dni, dopuszcza się włączenie;

11. Pacjenci ze znanymi mutacjami lekoopornymi (w tym między innymi NTRK1 G595R i NTRK3 G623R) zostali wykluczeni z fazy II;

12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Każda pacjentka, która zajdzie w ciążę podczas badania, powinna wycofać się z badania;

13. Każda inna choroba lub stan o znaczeniu klinicznym (taki jak niekontrolowana cukrzyca, aktywna lub niekontrolowana infekcja itp.), które zdaniem badacza mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub na podpisanie przez pacjenta ICF.