Studie van FCN-011 bij patiënten met gevorderde solide tumor (fase I) en NTRK Fusion-positieve geavanceerde solide tumor (fase II)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 16 jaar, geen geslachtsbeperking;
2. Patiënten met inoperabele solide tumoren, stadium III of IV, histologisch of cytologisch bevestigd door falen van standaardbehandeling of geen standaardbehandeling;
3. Voldoende tumorweefselmonsters van klinische fase I-patiënten zullen naar het centrale laboratorium worden gestuurd voor NTRK-fusiegentest, en de resultaten van het centrale laboratorium hebben geen invloed op de opname van proefpersonen (als meerdere patiënten worden gescreend, patiënten met een positief NTRK-fusiegen of puntmutatie wordt bij voorkeur opgenomen);
4. Er moeten voldoende tumorweefselmonsters worden verstrekt voor klinische fase II-patiënten, die positief zullen worden bevonden voor het NTRK-fusiegen door de methode van 2-generatie gensequencing door het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium;
5. De ECOG scoort 0 of 1 voor fysieke fitheid (fase I),0-2 (fase II);
6. Kan geïnformeerde toestemming begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen voorafgaand aan de start van een onderzoeksprocedure; Verwachte overleving minimaal 12 weken;
7. Patiënten met een adequate orgaan- en beenmergfunctie: absolute waarde van neutrofielen ≥ 1,0 × 10^9/l (geen G-CSF-behandeling binnen 7 dagen); hemoglobine ≥ 80 g/l (geen erytrocyteninfusie binnen 7 dagen); bloedplaatjes ≥ 75 × 10^9/L; Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN), en patiënten met het syndroom van Gilbert ≤ 3,0 x ULN. Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Voor patiënten met levermetastasen dienen ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN te zijn. Creatinine<1,5×ULN of De creatinineklaring was ≥ 60 ml/min bij fase I-patiënten en ≥ 45 ml/min bij fase II-patiënten. De creatinineklaring werd berekend met de formule van Cockroft - Gault. Albumine ≥ 3g/dL;
8. Ten minste één evalueerbare laesie (stadium I) werd beoordeeld volgens RECIST 1.1- of RANO-criteria; Volgens RECIST 1.1 of RANO-standaard om te evalueren, moet ten minste één meetbare laesie (fase II) (primaire centrale zenuwstelseltumoren volgens de standaarddefinitie RANO, één of meer meetbare laesies hebben door MRI-beoordeling, grootte voor ten minste 10 mm of meer, en verschenen in twee of meer secties met een dikte van ≤ 5 mm, omvat de maat geen cystische holte.) De beeldvormingsevaluatie moet binnen 28 dagen vóór inschrijving zijn voltooid en de hormoondosering van de patiënt moet gedurende ten minste 5 dagen of langer stabiel zijn;
9. Een vruchtbare vrouw moet binnen 28 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben en tussen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel instemmen met anticonceptie; Mannelijke patiënten moeten ligatie ondergaan of akkoord gaan met anticonceptie en spermadonatie weigeren vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis; Het faalpercentage van anticonceptiemethoden <1% per jaar, zoals anticonceptiemethoden met dubbel scherm, condooms, orale of injecteerbare anticonceptiva.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die gerichte therapie kregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) vóór aanvang van de toediening, en die chemotherapie, een grote operatie, radiotherapie, immunotherapie of klinische onderzoeken ondergingen binnen 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden (wat korter is) );
2. Ongecontroleerde of symptomatische hersenmetastasen (asymptomatische of stabiel gecontroleerde CZS-metastasen en geen hormoontherapie binnen 2 weken mogen worden ingeschreven); Patiënten met ruggenmergmetastasen met symptomen van ruggenmergcompressie; Primaire CZS-tumoren mochten worden ingeschreven.
3. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet hersteld (>NCI-CITCAE 5.0 niveau 2), neurotoxische reactie niveau 2, behalve haaruitval;
4. Patiënten moeten tegelijkertijd sterke CYP3A4-remmers (behalve geneesmiddelen toegestaan ​​in rubriek 6.8), inductoren of gevoelige substraten en gevoelige substraten van CYP2B6 gebruiken;
5. Patiënten nemen medicijnen (voornamelijk Ia, Ic, klasse III anti-aritmie medicijnen) die het QTc-interval verlengen of die risicofactoren hebben voor verlenging van het QTc-interval;
6. Moeite met slikken, of een absorptiesyndroom hebben, of andere medische aandoeningen die de opname van geneesmiddelen door het darmkanaal verhinderen of de opname van FCN-011 beïnvloeden;
7. Hartfunctie en ziekte voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

（1）screeningperiode in onderzoekscentrum 3 keer van 12 afleidingen ECG-meting, volgens het instrument van de QTc-formule voor het berekenen van het gemiddelde driemaal, QTc>470 ms;

(2) doorgaan met ongecontroleerde hypertensie, systolische bloeddruk onder antihypertensieve behandeling> 150 mmHg en / of diastolische druk> 100 mmHg;

(3) de American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) classificatie van graad 3 of meer congestief hartfalen;

(4) Aritmieën van klinische betekenis, inclusief maar niet beperkt tot volledige geleidingsafwijking van de linkerbundeltak, graad II atrioventriculair blok;

(5) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening van een voorgeschiedenis van een hartaanval of een beroerte binnen drie maanden.

8. Fase I met actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties van klinisch belang, waaronder hepatitis B (hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen-positief met HBV-DNA van meer dan 1000 IE/ml) of hepatitis C (HCV-RNA-positief), infectie met het humaan immunodeficiëntievirus ( HIV-positief); Actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties van klinische betekenis fase II, inclusief patiënten met chronische hepatitis B met verhoogde aminotransferase of met bewijs van cirrose (hepatitis B-dragers toegestaan), positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest; Bevestigde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en onwil om hiv-tests te ondergaan;

9. Heeft in het verleden of heden naast elkaar bestaande maligniteiten (anders dan niet-melanoom basaalcelcarcinoom van de huid, borst-/cervicaal carcinoom in situ en andere maligniteiten die niet zijn behandeld en die in de afgelopen vijf jaar effectief onder controle zijn gebracht) bij aanvulling op de indicaties;

10. Fase II moet patiënten uitsluiten die eerder TRK-gengerichte kinaseremmerprogressie hebben gebruikt, waaronder Entrectinib, Larotrectinib, enz. Als het medicijn wordt stopgezet vanwege een intolerante toxiciteit en de duur van de behandeling minder dan 28 dagen is, is inschrijving toegestaan;

11. Patiënten met bekende geneesmiddelresistente mutaties (inclusief maar niet beperkt tot NTRK1 G595R en NTRK3 G623R) werden uitgesloten in fase II;

12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Elke patiënt die tijdens het onderzoek zwanger wordt, moet zich terugtrekken uit het onderzoek;

13. Elke andere ziekte of aandoening van klinisch belang (zoals ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, enz.) die volgens de onderzoeker de naleving van het protocol kan beïnvloeden of de ondertekening van de ICF door de patiënt kan beïnvloeden.