Estudio de FCN-011 en pacientes con tumor sólido avanzado (fase I) y tumor sólido avanzado positivo para fusión NTRK (fase II)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 16 años, sin límite de género;
2. Pacientes con tumores sólidos inoperables, estadio III o IV, confirmados histológica o citológicamente por fracaso del tratamiento estándar o sin tratamiento estándar;
3. Se enviarán suficientes muestras de tejido tumoral de pacientes en fase clínica I al laboratorio central para la prueba del gen de fusión NTRK, y los resultados del laboratorio central no afectarán la inclusión de sujetos (si se evalúan varios pacientes, pacientes con gen de fusión NTRK positivo o se preferirá incluir la mutación puntual);
4. Se deben proporcionar suficientes muestras de tejido tumoral para los pacientes clínicos de fase II, que se confirmarán como positivos para el gen de fusión NTRK mediante el método de secuenciación de genes de 2 generaciones por parte del laboratorio central designado por el patrocinador;
5. Las puntuaciones ECOG 0 o 1 para la aptitud física (fase I), 0-2 (fase II);
6. Puede entender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado antes del comienzo de cualquier procedimiento de investigación; Supervivencia esperada de al menos 12 semanas;
7. Pacientes con función adecuada de órganos y médula ósea: valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L (sin tratamiento con G-CSF dentro de los 7 días); Hemoglobina ≥ 80 g/L (sin infusión de eritrocitos dentro de los 7 días); Plaquetas ≥ 75 × 10^9/L; Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) y pacientes con síndrome de Gilbert ≤ 3,0 × LSN. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT deben ser ≤ 5 × LSN. Creatinina<1.5×ULN o El aclaramiento de creatinina fue ≥ 60 ml/min en pacientes en fase I y ≥ 45 ml/min en pacientes en fase II. El aclaramiento de creatinina se calculó mediante la fórmula de Cockroft - Gault. Albúmina ≥ 3g/dL;
8. Al menos una lesión evaluable (estadio I) se evaluó según los criterios RECIST 1.1 o RANO; De acuerdo con el estándar RECIST 1.1 o RANO para evaluar, al menos una lesión medible (fase II) (tumores primarios del sistema nervioso central según la definición estándar RANO, debe tener una o más lesiones medibles por evaluación de resonancia magnética, tamaño de al menos 10 mm o más, y apareció en dos o más secciones de ≤ 5 mm de espesor, la medida no incluye la cavidad quística.) La evaluación por imágenes debe completarse dentro de los 28 días antes de la inscripción, y la dosis de hormonas del paciente debe ser estable durante al menos 5 días o más;
9. Una mujer fértil debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio y aceptar la anticoncepción entre 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y 30 días después de la última administración del fármaco del estudio; Los pacientes varones deben someterse a la ligadura o aceptar la anticoncepción y rechazar la donación de esperma desde 7 días antes de la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis; La tasa de falla de los métodos anticonceptivos <1% por año, como los métodos anticonceptivos de doble pantalla, condones, anticonceptivos orales o inyectables.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que recibieron terapia dirigida dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de comenzar la administración, y que recibieron quimioterapia, cirugía mayor, radioterapia, inmunoterapia o ensayos clínicos dentro de las 4 semanas o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más corto). );
2. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas (se permite la inscripción de metástasis del SNC asintomáticas o controladas de manera estable y sin terapia hormonal dentro de las 2 semanas); Pacientes con metástasis en la médula espinal con síntomas de compresión de la médula espinal; Se permitió la inscripción de tumores primarios del SNC.
3. No se ha recuperado la toxicidad de la terapia antitumoral previa (>NCI-CITCAE 5.0 nivel 2), reacción neurotóxica nivel 2, excepto pérdida de cabello;
4. Los pacientes deben usar inhibidores potentes de CYP3A4 (excepto los medicamentos permitidos en la Sección 6.8), inductores o sustratos sensibles y sustratos sensibles de CYP2B6 al mismo tiempo;
5. Los pacientes toman fármacos (principalmente fármacos antiarrítmicos Ia, Ic, clase III) que prolongarán el intervalo QTc o tienen factores de riesgo para prolongar el intervalo QTc;
6. Dificultad para tragar, o tener un síndrome de absorbancia u otras condiciones médicas que impidan la absorción de medicamentos a través del tracto intestinal, o afecten la absorción de FCN-011;
7. La función cardíaca y la enfermedad cumplen una de las siguientes condiciones:

(1) período de evaluación en el centro de investigación 3 veces de medición de ECG de 12 derivaciones, de acuerdo con el instrumento de la fórmula QTc para calcular el promedio tres veces, QTc>470 ms;

（2）continuar con hipertensión no controlada, presión arterial sistólica bajo tratamiento antihipertensivo >150 mmHg y/o presión diastólica >100 mmHg;

(3) la clasificación de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (Asociación del Corazón de Nueva York, NYHA) de insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o más;

（4）Arritmias de importancia clínica, incluidas, entre otras, anomalías completas en la conducción de la rama izquierda del haz, bloqueo auriculoventricular de grado II;

（5）dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de antecedentes de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular dentro de los tres meses.

8. Fase I con infecciones bacterianas, fúngicas o víricas activas de importancia clínica, incluida la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B con ADN del VHB superior a 1000 UI/ml) o hepatitis C (positivo para el ARN del VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH positivo); Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas de importancia clínica fase II, incluidos pacientes con hepatitis B crónica con aminotransferasa elevada o con evidencia de cirrosis (se permiten portadores de hepatitis B), prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positiva; Infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y falta de voluntad para hacerse la prueba del VIH;

9. Tiene neoplasias malignas coexistentes pasadas o presentes (que no sean carcinoma basocelular cutáneo no melanoma, carcinoma in situ de mama/cuello uterino y otras neoplasias malignas que no hayan sido tratadas y que hayan sido controladas eficazmente en los últimos cinco años) en además de las indicaciones;

10. La fase II debe excluir a los pacientes que hayan usado previamente la progresión del inhibidor de la cinasa dirigida al gen TRK, incluidos Entrectinib, Larotrectinib, etc. Si se suspende el fármaco por toxicidad intolerante y la duración del tratamiento es inferior a 28 días, se permite la inscripción;

11. Los pacientes con mutaciones resistentes a los medicamentos conocidas (incluidas, entre otras, NTRK1 G595R y NTRK3 G623R) se excluyeron en la fase II;

12. Mujeres que están embarazadas o amamantando. Cualquier paciente que quede embarazada durante el ensayo debe retirarse del estudio;

13. Cualquier otra enfermedad o condición de importancia clínica (como diabetes no controlada, infección activa o no controlada, etc.) que el investigador considere que puede afectar el cumplimiento del protocolo o afectar la firma del ICF por parte del paciente.