Undersøgelse af FCN-011 hos patienter med avanceret solid tumor (Fase I) og NTRK Fusion Positive Advanced Solid Tumor (Fase II)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 16 år ， ingen kønsbegrænsning ；
2. Patienter med inoperable solide tumorer, stadium III eller IV, bekræftet histologisk eller cytologisk ved standardbehandlingssvigt eller ingen standardbehandling;
3. Tilstrækkelige tumorvævsprøver fra kliniske fase I-patienter skal sendes til det centrale laboratorium til NTRK-fusionsgentest, og resultaterne af det centrale laboratorium vil ikke påvirke inklusion af forsøgspersoner (hvis flere patienter screenes, patienter med positivt NTRK-fusionsgen eller punktmutation vil foretrækkes at blive inkluderet);
4. Der skal tilvejebringes tilstrækkelige tumorvævsprøver til fase II kliniske patienter, som vil blive bekræftet som positive for NTRK-fusionsgenet ved metoden med 2-generations gensekventering af det centrale laboratorium udpeget af sponsoren;
5. ECOG scorer 0 eller 1 for fysisk kondition (fase I), 0-2 (fase II);
6. Kan forstå og være villig til at underskrive informeret samtykke før påbegyndelse af enhver forskningsprocedure; Forventet overlevelse mindst 12 uger;
7. Patienter med tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion: absolut værdi af neutrofiler ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen G-CSF-behandling inden for 7 dage); Hæmoglobin ≥ 80 g/L (ingen erytrocytinfusion inden for 7 dage); Blodplader ≥ 75 × 10^9/L; Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), og patienter med Gilbert syndrom ≤ 3,0 × ULN. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; For patienter med levermetastaser bør ASAT og ALAT være ≤ 5 × ULN. Kreatinin<1,5×ULN eller Kreatininclearance var ≥ 60 ml/min hos fase I-patienter og ≥ 45 ml/min hos fase II-patienter. Kreatininclearance blev beregnet ved Cockroft - Gault formel. Albumin ≥ 3 g/dL;
8. Mindst én evaluerbar læsion (stadie I) blev vurderet i henhold til RECIST 1.1 eller RANO kriterier; I henhold til RECIST 1.1 eller RANO-standarden for at evaluere, skal mindst én målbar læsion (fase II) (primære centralnervesystemtumorer i henhold til standarddefinitionen RANO, have en eller flere målbare læsioner ved MR-vurdering, størrelse på mindst 10 mm eller mere og optrådte i to eller flere ≤ 5 mm tykke snit, omfatter målet ikke cystisk hulrum.) Billeddiagnostisk evaluering skal afsluttes inden for 28 dage før indskrivning, og patientens hormondosis skal være stabil i mindst 5 dage eller mere;
9. En fertil kvinde skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter den første administration af studielægemidlet og acceptere prævention mellem 28 dage før den første administration af studielægemidlet og 30 dage efter den sidste administration af studielægemidlet; Mandlige patienter skal gennemgå ligering eller acceptere prævention og nægte sæddonation fra 7 dage før den første dosis til 30 dage efter den sidste dosis; Svigtfrekvensen af ​​præventionsmetoder <1 % om året, såsom dobbeltskærms-præventionsmetoder, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der modtog målrettet behandling inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af administration, og som modtog kemoterapi, større operation, strålebehandling, immunterapi eller kliniske forsøg inden for 4 uger eller inden for 5 halveringstider (som er kortere) );
2. Ukontrollerede eller symptomatiske hjernemetastaser (asymptomatiske eller stabilt kontrollerede CNS-metastaser og ingen hormonbehandling inden for 2 uger må tilmeldes); Patienter med rygmarvsmetastaser med symptomer på rygmarvskompression; Primære CNS-tumorer fik lov til at blive indskrevet.
3. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er ikke genoprettet (>NCI-CITCAE 5.0 niveau 2), neurotoksisk reaktion niveau 2, undtagen hårtab;
4. Patienter bør anvende stærke CYP3A4-hæmmere (undtagen lægemidler tilladt i afsnit 6.8), inducere eller følsomme substrater og følsomme substrater af CYP2B6 på samme tid;
5. Patienter tager lægemidler (hovedsageligt Ia, Ic, klasse III antiarytmilægemidler), som forlænger QTc-intervallet eller har risikofaktorer for at forlænge QTc-intervallet;
6. Synkebesvær eller absorptionssyndrom eller andre medicinske tilstande, der forhindrer absorption af lægemidler gennem tarmkanalen eller påvirker absorptionen af ​​FCN-011;
7. Hjertefunktion og sygdom opfylder en af ​​følgende betingelser:

（1） screeningsperiode i forskningscenter 3 gange med 12-aflednings EKG-måling i henhold til QTc-instrumentets formel til beregning af gennemsnittet tre gange, QTc>470 ms;

（2） fortsæt ukontrolleret hypertension, systolisk blodtryk under antihypertensiv behandling >150 mmHg og/eller diastolisk tryk >100 mmHg.

（3） American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) klassifikation af grad 3 eller mere kongestiv hjertesvigt;

（4）Arytmier af klinisk betydning, herunder, men ikke begrænset til, fuldstændig venstre grenledningsanomali, grad II atrioventrikulær blokering;

(5) inden for 6 måneder før screening af en historie med hjerteanfald eller slagtilfælde inden for tre måneder.

8. Fase I med aktive bakterie-, svampe- eller virusinfektioner af klinisk betydning, herunder hepatitis B (hepatitis B-virus overfladeantigenpositiv med HBV-DNA over 1000 IE/ml) eller hepatitis C (HCV RNA-positiv), human immundefektvirusinfektion ( HIV-positive); Aktive bakterielle, svampe- eller virale infektioner af klinisk betydning fase II, herunder patienter med kronisk hepatitis B med forhøjet aminotransferase eller med tegn på cirrhose (hepatitis B-bærere tilladt), positiv hepatitis C-virus (HCV) antistoftest; Bekræftet infektion med human immundefektvirus (HIV) og manglende vilje til at tage HIV-tests;

9. Har tidligere eller nuværende samtidige maligniteter (bortset fra non-melanom hudbasalcellecarcinom, bryst-/cervikal carcinom in situ og andre maligniteter, der ikke er blevet behandlet, og som er blevet effektivt kontrolleret inden for de seneste fem år) i tilføjelse til indikationerne;

10. Fase II bør udelukke patienter, som tidligere har brugt TRK-genmålrettet kinasehæmmerprogression, herunder Entrectinib, Larotrectinib, etc. Hvis lægemidlet seponeres på grund af en intolerant toksicitet, og behandlingens varighed er mindre end 28 dage, er tilmelding tilladt;

11. Patienter med kendte lægemiddelresistente mutationer (herunder men ikke begrænset til NTRK1 G595R og NTRK3 G623R) blev udelukket i fase II;

12. Kvinder, der er gravide eller ammer. Enhver patient, der bliver gravid under forsøget, bør trække sig fra undersøgelsen;

13. Enhver anden sygdom eller tilstand af klinisk betydning (såsom ukontrolleret diabetes, aktiv eller ukontrolleret infektion osv.), som investigator vurderer kan påvirke protokoloverholdelse eller påvirke patientens underskrift af ICF.