Studie zu FCN-011 bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Tumor (Phase I) und NTRK-Fusions-positivem fortgeschrittenem soliden Tumor (Phase II)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 16 Jahre, keine Geschlechtsbeschränkung;
2. Patienten mit inoperablen soliden Tumoren im Stadium III oder IV, die histologisch oder zytologisch durch ein Versagen der Standardbehandlung oder keine Standardbehandlung bestätigt wurden;
3. Für den NTRK-Fusionsgentest müssen ausreichend Tumorgewebeproben von Patienten der klinischen Phase I an das Zentrallabor geschickt werden, und die Ergebnisse des Zentrallabors haben keinen Einfluss auf die Einbeziehung von Probanden (wenn mehrere Patienten gescreent werden, Patienten mit positivem NTRK-Fusionsgen oder Punktmutation wird vorzugsweise einbezogen);
4. Für klinische Phase-II-Patienten müssen ausreichend Tumorgewebeproben bereitgestellt werden, die durch die Methode der 2-Generationen-Gensequenzierung durch das vom Sponsor benannte Zentrallabor als positiv für das NTRK-Fusionsgen bestätigt werden.
5. Der ECOG-Wert beträgt 0 oder 1 für körperliche Fitness (Phase I), 0-2 (Phase II);
6. Kann verstehen und bereit sein, vor Beginn eines Forschungsverfahrens eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen; Erwartetes Überleben mindestens 12 Wochen;
7. Patienten mit ausreichender Organ- und Knochenmarksfunktion: absoluter Wert der Neutrophilen ≥ 1,0 × 10^9/L (keine G-CSF-Behandlung innerhalb von 7 Tagen); Hämoglobin ≥ 80 g/L (keine Erythrozyteninfusion innerhalb von 7 Tagen); Thrombozyten ≥ 75 × 10^9/L; Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Patienten mit Gilbert-Syndrom ≤ 3,0 × ULN. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen sollten AST und ALT ≤ 5 × ULN sein. Kreatinin <1,5×ULN oder die Kreatinin-Clearance betrug ≥ 60 ml/min bei Patienten der Phase I und ≥ 45 ml/min bei Patienten der Phase II. Die Kreatinin-Clearance wurde nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet. Albumin ≥ 3 g/dl;
8. Mindestens eine auswertbare Läsion (Stadium I) wurde gemäß den RECIST 1.1- oder RANO-Kriterien beurteilt; Gemäß RECIST 1.1 oder RANO-Standard muss zur Bewertung mindestens eine messbare Läsion (Phase II) (primäre Tumoren des Zentralnervensystems gemäß der Standarddefinition RANO) eine oder mehrere messbare Läsionen durch MRT-Beurteilung mit einer Größe von mindestens 10 mm aufweisen oder mehr und in zwei oder mehr Abschnitten mit einer Dicke von ≤ 5 mm auftrat, umfasst die Messung keine Zystenhöhle.) Die bildgebende Untersuchung sollte innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme abgeschlossen sein und die Hormondosis des Patienten sollte mindestens 5 Tage oder länger stabil sein;
9. Eine fruchtbare Frau muss innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und einer Empfängnisverhütung zwischen 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und 30 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen; Männliche Patienten müssen sich 7 Tage vor der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis einer Ligatur unterziehen oder einer Empfängnisverhütung zustimmen und die Samenspende verweigern; Die Ausfallrate von Verhütungsmethoden beträgt <1 % pro Jahr, wie z. B. Verhütungsmethoden mit doppeltem Screening, Kondome, orale oder injizierbare Verhütungsmittel.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Beginn der Verabreichung eine gezielte Therapie erhalten haben und die innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) eine Chemotherapie, größere Operation, Strahlentherapie, Immuntherapie oder klinische Studien erhalten haben );
2. Es konnten unkontrollierte oder symptomatische Hirnmetastasen (asymptomatische oder stabil kontrollierte ZNS-Metastasen und keine Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen) aufgenommen werden; Patienten mit Rückenmarksmetastasen mit Symptomen einer Rückenmarkskompression; primäre ZNS-Tumoren durften aufgenommen werden.
3. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie hat sich nicht erholt (>NCI-CITCAE 5.0 Stufe 2), neurotoxische Reaktion Stufe 2, außer Haarausfall;
4. Patienten sollten gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (mit Ausnahme der in Abschnitt 6.8 zugelassenen Arzneimittel), Induktoren oder empfindliche Substrate und empfindliche Substrate von CYP2B6 verwenden;
5. Patienten nehmen Medikamente ein (hauptsächlich Ia, Ic, Antiarrhythmie-Medikamente der Klasse III), die das QTc-Intervall verlängern oder Risikofaktoren für eine Verlängerung des QTc-Intervalls aufweisen;
6. Schwierigkeiten beim Schlucken oder ein Absorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Aufnahme von Arzneimitteln über den Darmtrakt verhindern oder die Aufnahme von FCN-011 beeinträchtigen;
7. Herzfunktion und -erkrankung erfüllen eine der folgenden Bedingungen:

（1）Screening-Zeitraum im Forschungszentrum 3-mal 12-Kanal-EKG-Messung, gemäß der Instrumenten-QTc-Formel zur Berechnung des Durchschnitts dreimal, QTc>470 ms;

（2）anhaltende unkontrollierte Hypertonie, systolischer Blutdruck unter blutdrucksenkender Behandlung >150 mmHg und/oder diastolischer Druck >100 mmHg；

(3) die Klassifizierung der American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) für kongestive Herzinsuffizienz Grad 3 oder höher;

(4) Arrhythmien von klinischer Bedeutung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, vollständige Erregungsleitungsanomalie des linken Bündelzweigs, atrioventrikulärer Block Grad II;

(5) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening auf einen Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von drei Monaten.

8. Phase I mit aktiven bakteriellen, pilzlichen oder viralen Infektionen von klinischer Bedeutung, einschließlich Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv mit HBV-DNA über 1000 IE/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv), Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus ( HIV-positiv);Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen von klinischer Bedeutung Phase II, einschließlich Patienten mit chronischer Hepatitis B mit erhöhter Aminotransferase oder mit Anzeichen einer Zirrhose (Hepatitis-B-Träger erlaubt), positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest; Bestätigte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und mangelnde Bereitschaft, HIV-Tests durchzuführen;

9. Hat in der Vergangenheit oder Gegenwart gleichzeitig bestehende bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautbasalzellkarzinomen, Brust-/Zervixkarzinomen in situ und anderen bösartigen Erkrankungen, die nicht behandelt wurden und die in den letzten fünf Jahren wirksam kontrolliert wurden) in Ergänzung zu den Indikationen;

10. In Phase II sollten Patienten ausgeschlossen werden, die zuvor TRK-Gen-Targeted Kinase Inhibitor Progression, einschließlich Entrectinib, Larotrectinib usw., angewendet haben. Wenn das Medikament aufgrund einer intoleranten Toxizität abgesetzt wird und die Behandlungsdauer weniger als 28 Tage beträgt, ist die Einschreibung zulässig;

11. Patienten mit bekannten arzneimittelresistenten Mutationen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf NTRK1 G595R und NTRK3 G623R) wurden in Phase II ausgeschlossen;

12. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Jede Patientin, die während der Studie schwanger wird, sollte aus der Studie aussteigen;

13. Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand von klinischer Bedeutung (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte Infektion usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Unterzeichnung des ICF durch den Patienten beeinträchtigen können.