Estudo de FCN-011 em Pacientes com Tumor Sólido Avançado （Fase I）e Tumor Sólido Avançado Positivo de Fusão NTRK （Fase II）

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 16 anos, sem limitação de gênero;
2. Pacientes com tumores sólidos inoperáveis, estágio III ou IV, confirmados histologicamente ou citologicamente por falha no tratamento padrão ou ausência de tratamento padrão;
3. Amostras suficientes de tecido tumoral de pacientes em fase clínica I devem ser enviadas ao laboratório central para teste do gene de fusão NTRK, e os resultados do laboratório central não afetarão a inclusão de indivíduos (se vários pacientes forem rastreados, pacientes com gene de fusão NTRK positivo ou mutação pontual será preferencialmente incluída);
4. Amostras suficientes de tecido tumoral devem ser fornecidas para pacientes clínicos de fase II, que serão confirmados como positivos para o gene de fusão NTRK pelo método de sequenciamento de genes de 2 gerações pelo laboratório central designado pelo patrocinador;
5. As pontuações ECOG 0 ou 1 para aptidão física (fase I), 0-2 (fase II);
6. Pode entender e estar disposto a assinar o consentimento informado antes do início de qualquer procedimento de pesquisa; Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas;
7. Pacientes com função adequada de órgãos e medula óssea: valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L (sem tratamento com G-CSF em 7 dias);Hemoglobina ≥ 80g/L (sem infusão de eritrócitos em 7 dias);Plaquetas ≥ 75 × 10^9/L; Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior normal (LSN) e pacientes com síndrome de Gilbert ≤3,0 × LSN. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Para pacientes com metástase hepática, AST e ALT devem ser ≤ 5 × LSN. Creatinina <1,5 × LSN ou A depuração da creatinina foi ≥ 60 ml/min em pacientes de fase I e ≥ 45 ml/min em pacientes de fase II. O clearance de creatinina foi calculado pela fórmula de Cockroft-Gault. Albumina ≥ 3g/dL;
8. Pelo menos uma lesão avaliável (estágio I) foi avaliada de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou RANO; De acordo com o padrão RECIST 1.1 ou RANO para avaliar, pelo menos uma lesão mensurável (fase II) (tumores primários do sistema nervoso central de acordo com a definição padrão RANO, precisa ter uma ou mais lesões mensuráveis ​​por avaliação de ressonância magnética, tamanho de pelo menos 10 mm ou mais, e apareceu em duas ou mais seções ≤ 5 mm de espessura, a medida não inclui cavidade cística.) A avaliação por imagem deve ser concluída em até 28 dias antes da inscrição, e a dosagem hormonal do paciente deve estar estável por pelo menos 5 dias ou mais;
9. Uma mulher fértil deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias após a primeira administração do medicamento do estudo e concordar com a contracepção entre 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e 30 dias após a última administração do medicamento do estudo; Pacientes do sexo masculino devem ser submetidos à ligadura ou concordar com a contracepção e recusar a doação de esperma de 7 dias antes da primeira dose a 30 dias após a última dose; A taxa de falha de métodos contraceptivos <1% ao ano, como métodos contraceptivos de tela dupla, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapia direcionada dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas (o que for menor) antes de iniciar a administração e que receberam quimioterapia, cirurgia de grande porte, radioterapia, imunoterapia ou ensaios clínicos dentro de 4 semanas ou dentro de 5 meias-vidas (o que é mais curto );
2. Metástases cerebrais não controladas ou sintomáticas (metástases do SNC assintomáticas ou controladas de forma estável e nenhuma terapia hormonal dentro de 2 semanas podem ser incluídas); Pacientes com metástases da medula espinhal com sintomas de compressão da medula;
3. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi recuperada (>NCI-CITCAE 5.0 nível 2), reação neurotóxica nível 2, exceto queda de cabelo;
4. Os pacientes devem usar inibidores fortes do CYP3A4 (exceto drogas permitidas na Seção 6.8), indutores ou substratos sensíveis e substratos sensíveis do CYP2B6 ao mesmo tempo;
5. Os pacientes tomam medicamentos (principalmente antiarrítmicos Ia, Ic, classe III) que prolongam o intervalo QTc ou apresentam fatores de risco para prolongar o intervalo QTc;
6. Dificuldade em engolir, ou síndrome de absorção, ou outras condições médicas que impeçam a absorção de medicamentos pelo trato intestinal ou afetem a absorção de FCN-011;
7. A função cardíaca e a doença atendem a uma das seguintes condições:

（1）período de triagem no centro de pesquisa 3 vezes de medição de ECG de 12 derivações, de acordo com o instrumento da fórmula QTc para calcular a média três vezes, QTc>470 ms;

（2）continuar com hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica sob tratamento anti-hipertensivo >150 mmHg e/ou pressão diastólica >100 mmHg；

（3）classificação da American New York Heart Association (New York Heart Association, NYHA) de grau 3 ou mais Insuficiência cardíaca congestiva;

（4）Arritmias de importância clínica, incluindo, mas não se limitando a anomalia completa de condução do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular grau II;

(5) dentro de 6 meses antes da triagem de uma história de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral dentro de três meses.

8. Fase I com infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas de importância clínica, incluindo hepatite B (antigênio de superfície do vírus da hepatite B positivo com DNA do VHB superior a 1.000 UI/ml) ou hepatite C (RNA do VHC positivo), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ( HIV positivo); Infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas de importância clínica fase II, incluindo pacientes com hepatite B crônica com aminotransferase elevada ou com evidência de cirrose (portadores de hepatite B permitidos), teste de anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV); Infecção confirmada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e falta de vontade de fazer testes de HIV;

9. Tem malignidades coexistentes passadas ou presentes (exceto carcinoma basocelular da pele não melanoma, carcinoma mamário/cervical in situ e outras malignidades que não foram tratadas e que foram efetivamente controladas nos últimos cinco anos) em além das indicações;

10. A Fase II deve excluir pacientes que usaram anteriormente a progressão do inibidor da quinase direcionada ao gene TRK, incluindo Entrectinib, Larotrectinib, etc. Se o medicamento for descontinuado devido a uma toxicidade intolerante e a duração do tratamento for inferior a 28 dias, a inscrição é permitida;

11. Pacientes com mutações conhecidas de resistência a medicamentos (incluindo, entre outros, NTRK1 G595R e NTRK3 G623R) foram excluídos na fase II;

12. Mulheres grávidas ou amamentando. Qualquer paciente que engravide durante o estudo deve retirar-se do estudo;

13. Qualquer outra doença ou condição de importância clínica (como diabetes não controlada, infecção ativa ou não controlada, etc.) que o investigador considere pode afetar o cumprimento do protocolo ou afetar a assinatura do TCLE pelo paciente.