Исследование FCN-011 у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью (фаза I) и NTRK Fusion-позитивной прогрессирующей солидной опухолью (фаза II)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 16 лет, без ограничений по полу;
2. Пациенты с неоперабельными солидными опухолями III или IV стадии, подтвержденными гистологически или цитологически неудачей стандартного лечения или отсутствием стандартного лечения;
3. Достаточное количество образцов опухолевой ткани от пациентов с клинической фазой I должно быть отправлено в центральную лабораторию для тестирования слитого гена NTRK, и результаты центральной лаборатории не повлияют на включение субъектов (если проводится скрининг нескольких пациентов, пациенты с положительным слитым геном NTRK или предпочтительнее включить точечные мутации);
4. Необходимо предоставить достаточное количество образцов опухолевой ткани для клинических пациентов фазы II, у которых будет подтвержден положительный результат на слитый ген NTRK методом секвенирования гена 2-го поколения в центральной лаборатории, назначенной спонсором;
5. Баллы ECOG: 0 или 1 за физическую подготовку (фаза I), 0-2 (фаза II);
6. Может понимать и быть готовым подписать информированное согласие до начала любой исследовательской процедуры; Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель;
7. Пациенты с адекватной функцией органов и костного мозга: абсолютное значение нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л (без лечения Г-КСФ в течение 7 дней); гемоглобин ≥ 80 г/л (без инфузии эритроцитов в течение 7 дней); тромбоцитов ≥ 75 × 10^9/л; Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), а у пациентов с синдромом Жильбера ≤3,0 × ВГН. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; У пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 × ВГН. Креатинин<1,5×ВГН или Клиренс креатинина был ≥ 60 мл/мин у пациентов фазы I и ≥ 45 мл/мин у пациентов фазы II. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта. Альбумин ≥ 3 г/дл;
8. По крайней мере одно оцениваемое поражение (стадия I) оценивали в соответствии с критериями RECIST 1.1 или RANO; В соответствии со стандартом RECIST 1.1 или стандартом RANO для оценки, по крайней мере, одного поддающегося измерению поражения (фаза II) (первичные опухоли центральной нервной системы в соответствии со стандартным определением RANO, необходимо иметь одно или несколько поддающихся измерению поражений с помощью МРТ-оценки, размер не менее 10 мм) или более, и появилось в двух или более срезах толщиной ≤ 5 мм, измерение не включает кистозную полость.) Оценка изображений должна быть завершена в течение 28 дней до регистрации, а доза гормонов пациента должна быть стабильной в течение как минимум 5 дней или более;
9. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата и согласиться на контрацепцию в период между 28 днями до первого введения исследуемого препарата и 30 днями после последнего приема исследуемого препарата; Пациенты мужского пола должны пройти лигирование или согласиться на контрацепцию и отказаться от донорства спермы за 7 дней до первой дозы до 30 дней после последней дозы; Частота неудач методов контрацепции <1% в год, таких как методы контрацепции с двойным экраном, презервативы, оральные или инъекционные контрацептивы.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые получали таргетную терапию в течение 2 недель или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала введения, и которые получали химиотерапию, обширное хирургическое вмешательство, лучевую терапию, иммунотерапию или клинические испытания в течение 4 недель или в течение 5 периодов полувыведения (что короче );
2. Неконтролируемые или симптоматические метастазы в головной мозг (допускаются к включению бессимптомные или стабильно контролируемые метастазы в ЦНС и отсутствие гормональной терапии в течение 2 недель); пациенты с метастазами в спинной мозг с симптомами компрессии спинного мозга; к включению допускались первичные опухоли ЦНС.
3. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не восстановилась (>NCI-CITCAE 5.0 уровень 2), нейротоксическая реакция уровень 2, кроме выпадения волос;
4. Пациентам следует одновременно применять сильные ингибиторы CYP3A4 (кроме препаратов, разрешенных в разделе 6.8), индукторы или чувствительные субстраты и чувствительные субстраты CYP2B6;
5. Пациенты принимают препараты (в основном Ia, Ic, класс III антиаритмические препараты), которые удлиняют интервал QTc или имеют факторы риска удлинения интервала QTc;
6. Затрудненное глотание, синдром абсорбции или другие медицинские состояния, препятствующие абсорбции лекарств через желудочно-кишечный тракт или влияющие на абсорбцию FCN-011;
7. Сердечная функция и заболевание соответствуют одному из следующих условий:

（1）период скрининга в исследовательском центре 3 раза по 12 измерениям ЭКГ, в соответствии с прибором формулы QTc для расчета среднего значения три раза, QTc>470 мс;

（2）постоянная неконтролируемая гипертензия, систолическое артериальное давление на фоне антигипертензивной терапии >150 мм рт.ст. и/или диастолическое давление >100 мм рт.ст.;

（3）классификация Американской кардиологической ассоциации Нью-Йорка (New York Heart Association, NYHA) застойной сердечной недостаточности степени 3 или выше;

（4）Клинически значимые аритмии, включая, помимо прочего, полную аномалию проводимости по левой ножке пучка Гиса, атриовентрикулярную блокаду II степени;

（5）в течение 6 месяцев до скрининга истории сердечного приступа или инсульта в течение трех месяцев.

8. Фаза I с активными бактериальными, грибковыми или вирусными инфекциями клинического значения, включая гепатит В (положительный на поверхностный антиген вируса гепатита В с ДНК ВГВ более 1000 МЕ/мл) или гепатит С (положительный на РНК ВГС), инфицирование вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ-положительный); Активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции клинической значимости II фазы, в том числе больные хроническим гепатитом В с повышенной активностью аминотрансфераз или с признаками цирроза печени (допускается носительство гепатита В), положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС); Подтвержденная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и нежелание сдавать анализы на ВИЧ;

9. Имеются в прошлом или в настоящее время сопутствующие злокачественные новообразования (кроме немеланомной базальноклеточной карциномы кожи, рака молочной железы/шейки матки in situ и других злокачественных новообразований, которые не лечились и эффективно контролировались в течение последних пяти лет) в дополнение к показаниям;

10. Фаза II должна исключать пациентов, которые ранее применяли ингибиторы киназы, нацеленные на ген TRK, включая энтректиниб, ларотректиниб и т. д. При отмене препарата из-за непереносимой токсичности и продолжительности лечения менее 28 дней допускается зачисление;

11. Пациенты с известными мутациями лекарственной устойчивости (включая, помимо прочего, NTRK1 G595R и NTRK3 G623R) были исключены из фазы II;

12. Беременные или кормящие женщины. Любая пациентка, забеременевшая во время исследования, должна выйти из исследования;

13. Любое другое заболевание или состояние, имеющее клиническое значение (например, неконтролируемый диабет, активная или неконтролируемая инфекция и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на соблюдение протокола или на подписание пациентом МКФ.