Le régime cétogène pour la maladie d'Alzheimer (CETOMA)

Contexte de recherche :

Aux côtés des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires, la neuroinflammation déclenchée par la réponse immunitaire innée du système nerveux central joue un rôle central dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA). Le dépôt de ß-amyloïde et les lésions tau sont accompagnés de microglie et d'astrocytes activés. Ces cellules libèrent des cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines provoquant une neuroinflammation chronique. À son tour, la neuroinflammation favorise la neurodégénérescence et la production de ß-amyloïde. De nombreuses relations ont été démontrées non seulement entre le métabolisme du glucose et la neuroinflammation, mais également entre le métabolisme du glucose et la MA. L'hyperglycémie favorise la neuroinflammation conduisant au stress oxydatif et à la neurodégénérescence. L'insulinorésistance (par exemple dans le diabète de type 2) ou de faibles taux d'IGF-1 sont associés à une production accrue de ß-amyloïde. En l'absence de glucose, le cerveau peut utiliser un autre carburant : les corps cétogènes (KB) produits par oxydation des acides gras. Le régime cétogène (KD) (défini par un faible apport en glucides (< 10 %) dans les modèles animaux AD a entraîné un déclin cognitif plus lent, une diminution de la neuroinflammation et des dépôts d'amyloïde et de tau. Chez l'homme, le KD est sûr et constitue un traitement validé efficace de l'épilepsie résistante aux médicaments pour diminuer le nombre de crises et améliorer le développement cognitif chez les enfants épileptiques. Dans la MA, bien que la KD soit rendue publique au sein de la communauté, les données factuelles concernant l'efficacité sont rares.

Etat de l'art et observations préliminaires : Etudes précliniques : - Les corps cétoniques pourraient jouer un effet neuroprotecteur contre la toxicité bêta-amyloïde. Dans des neurones hippocampiques cultivés de rats, l'application directe de la cétone ß-hydroxybutyrate à des concentrations pertinentes protège les neurones hippocampiques de la toxicité bêta-amyloïde. L'ajout de ß-hydroxybutyrate a cependant inversé la toxicité Aß, agissant plutôt comme un facteur de croissance qui a doublé le nombre de cellules survivantes. - Chez des souris 3xTgAD, un régime cétogène a supprimé la pathologie bêta-amyloïde et tau dans le cerveau ; les souris nourries avec des cétogènes ont également connu des performances cognitives supérieures à celles du groupe témoin : amélioration de la mémoire. De même, dans un autre modèle de MA (jeunes souris APP/V717I), un régime KD vs témoin était associé à des taux d'amyloïde plus faibles. - Plusieurs autres études animales ont mis en évidence les bénéfices cliniques potentiels de la MK : amélioration de la fonction visuo-spatiale chez les chiens âgés, amélioration de la fonction motrice chez les modèles amyloïdes et tau de souris, chez les souris APP/PS1 knock-in, ou chez les rats âgés.

Études humaines - Un essai clinique a spécifiquement évalué la faisabilité d'un régime cétogène très riche en graisses chez des participants atteints de MA, avec un suivi de 3 mois. Ce régime s'est avéré faisable chez les participants CDR 0,5 et CDR 1. De plus, tous les participants sauf un se sont adaptés au régime et ont atteint la cétose. Les personnes ayant terminé l'étude ont montré une amélioration cognitive significative sur l'échelle ADAScog. - Quelques études ont examiné l'impact de la supplémentation en KD ou en MCT chez les participants atteints de MA légère à modérée. Quatre d'entre eux ont suggéré des avantages cliniques en termes de mémoire à court terme ou de fonction visuo-spatiale, en particulier chez ceux qui n'avaient aucun allèle APOE-e4. Néanmoins toutes ces études incluaient de petits échantillons de participants (N < 50) et/ou des suivis courts (< 3 mois). - Récemment, une boisson cétogène a montré des résultats prometteurs en termes d'énergie cérébrale et de cognition chez les sujets MCI. Une intervention nutritionnelle similaire, chez les personnes atteintes de MA, a été associée à des améliorations du flux sanguin cérébral à l'aide de l'imagerie TEP après 45 jours.

Méthodes :

Essai contrôlé randomisé réalisé dans un centre de la mémoire en région parisienne (Laribosière-Fernand Widal). Tous les participants seront inclus après le diagnostic de la MA sur la base d'évaluations neuropsychologiques et cliniques complètes, d'une IRM cérébrale à 3 Tesla, d'un scanner FDG TEP et de biomarqueurs du LCR.

Aperçu de l'essai :

• Après avoir signé le consentement éclairé, les participants (N = 70) seront assignés au hasard soit au groupe d'intervention (c'est-à-dire régime cétogène modifié Atkins 2:1) ou au groupe témoin (c.-à-d. alimentation normale + conseils nutritionnels)
• Suivi = 12 mois avec 3 visites cliniques : base, 6 et 12 mois
• 6 consultations diététiques dans les deux groupes (jour 1, jour 15, mois 1, mois 3, mois 5, mois 9)

• Toutes les visites comprennent :

  • mesure de la cétose à l'aide de bandelettes urinaires
  • évaluation cognitive : MMSE, CDR
  • évaluation quotidienne du fonctionnement : ADSC-ADL-Pi
  • évaluation de la qualité de vie : SF-36
• Après 12 mois, les participants subiront un autre scanner cérébral FDG PET pour évaluer les changements dans le métabolisme cérébral. Toutes les analyses TEP seront réalisées par des médecins spécialistes en médecine nucléaire en aveugle du groupe de randomisation.
• Justification de la taille de l'échantillon :

Une taille d'échantillon de N= 35 patients par groupe permettra une estimation de toute adhésion au KD supérieure ou égale à 75% avec une précision d'au moins ± 15%. De plus, cela permettra d'estimer les valeurs moyennes des principaux paramètres cliniques et biologiques d'intérêt avec une précision égale à 35 % de leur écart-type, ce qui permettra d'optimiser la conception et le calcul de la taille de l'échantillon pour un prochain RCT plus important sur ce sujet.

• Le respect du régime alimentaire et les effets indésirables potentiels seront surveillés tout au long de l'étude. L'atteinte de la cétose et la cétonurie liée à la KD seront confirmées à l'aide de tests urinaires.
• Tous les participants recevront des instructions d'une diététicienne de l'étude, lors des 3 visites et de 3 consultations supplémentaires. Les personnes du groupe d'intervention recevront des listes d'aliments et des recommandations spécifiques sur les aliments cétogènes. Des conseils nutritionnels du Programme National Français de Nutrition seront donnés aux participants du groupe contrôle
• Le protocole d'étude sera rédigé avec notre Unité de Recherche Clinique et approuvé par le Comité de Protection des Personnes.