Die ketogene Ernährung bei Alzheimer (CETOMA)

Forschungskontext:

Neben den Amyloid-Plaques und den neurofibrillären Tangles spielt die durch die angeborene Immunantwort des zentralen Nervensystems ausgelöste Neuroinflammation eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD). ß-Amyloid-Ablagerungen und Tau-Läsionen werden von aktivierten Mikroglia und Astrozyten begleitet. Diese Zellen setzen entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine frei, die eine chronische Neuroinflammation verursachen. Die Neuroinflammation wiederum fördert die Neurodegeneration und die ß-Amyloid-Produktion. Viele Beziehungen wurden nicht nur zwischen Glukosestoffwechsel und Neuroinflammation, sondern auch zwischen Glukosestoffwechsel und AD nachgewiesen. Hyperglykämie fördert die Neuroinflammation, was zu oxidativem Stress und Neurodegeneration führt. Insulinresistenz (z. B. bei Typ-2-Diabetes) oder niedrige IGF-1-Spiegel sind mit einer erhöhten ß-Amyloid-Produktion verbunden. In Abwesenheit von Glukose kann das Gehirn einen anderen Brennstoff verwenden: ketogene Körper (KB), die durch Oxidation von Fettsäuren produziert werden. Die ketogene Diät (KD) (definiert durch eine geringe Kohlenhydrataufnahme (< 10 %) in AD-Tiermodellen führte zu einem langsameren kognitiven Rückgang, einer verringerten Neuroinflammation und einer Amyloid- und Tau-Ablagerung. Beim Menschen ist die KD sicher und eine effiziente validierte Behandlung von medikamentenresistenter Epilepsie, um die Anzahl der Anfälle zu verringern und die kognitive Entwicklung bei epileptischen Kindern zu verbessern. Obwohl KD in der AD publik gemacht wird, sind evidenzbasierte Daten zur Effizienz rar.

Stand der Technik und vorläufige Beobachtungen: Präklinische Studien: - Ketonkörper können eine neuroprotektive Wirkung gegen Beta-Amyloid-Toxizität haben. In kultivierten Hippocampus-Neuronen von Ratten schützt die direkte Applikation des Ketons ß-Hydroxybutyrat in relevanten Konzentrationen Hippocampus-Neuronen vor beta-Amyloid-Toxizität. Die Zugabe von ß-Hydroxybutyrat kehrte jedoch die Aß-Toxizität um und wirkte stattdessen als Wachstumsfaktor, der die Anzahl der überlebenden Zellen verdoppelte. - Bei 3xTgAD-Mäusen unterdrückte eine ketogene Diät die Beta-Amyloid- und Tau-Pathologie im Gehirn; Die ketogen gefütterten Mäuse zeigten im Vergleich zur Kontrolle auch eine überlegene kognitive Leistung: verbessertes Gedächtnis. Ebenso war in einem anderen Modell von AD (junge APP/V717I-Mäuse) eine KD- vs. Kontrolldiät mit niedrigeren Amyloidspiegeln verbunden. - Mehrere andere Tierstudien haben die potenziellen klinischen Vorteile von KD hervorgehoben: verbesserte visuell-räumliche Funktion bei gealterten Hunden, verbesserte motorische Funktion in Amyloid- und Tau-Modellen von Mäusen, in APP/PS1-Knock-in-Mäusen oder in alten Ratten.

Studien am Menschen – Eine klinische Studie bewertete speziell die Machbarkeit einer sehr fettreichen ketogenen Ernährung bei Teilnehmern mit Alzheimer mit einer 3-monatigen Nachbeobachtung. Diese Diät erwies sich bei Teilnehmern mit CDR 0,5 und CDR 1 als durchführbar. Darüber hinaus passten sich alle Teilnehmer bis auf einen an die Ernährung an und erreichten Ketose. Studienabsolventen zeigten eine signifikante kognitive Verbesserung auf der ADAScog-Skala. - Einige Studien haben die Auswirkungen einer KD- oder MCT-Ergänzung bei Teilnehmern untersucht, die von leichter bis mittelschwerer AD betroffen sind. Vier von ihnen deuteten auf klinische Vorteile in Bezug auf das Kurzzeitgedächtnis oder die visuell-räumliche Funktion hin, insbesondere bei denjenigen, die kein APOE-e4-Allel hatten. Dennoch umfassten alle diese Studien kleine Stichproben von Teilnehmern (N < 50) und / oder eine kurze Nachbeobachtung (< 3 Monate). - Kürzlich zeigte ein ketogenes Getränk vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf Gehirnenergie und Kognition bei MCI-Probanden. Eine ähnliche Ernährungsintervention war bei Personen mit AD mit einer Verbesserung des zerebralen Blutflusses unter Verwendung von PET-Bildgebung nach 45 Tagen verbunden.

Methoden:

Randomisierte kontrollierte Studie, die in einem Gedächtniszentrum in der Region Paris (Laribosière-Fernand Widal) durchgeführt wurde. Alle Teilnehmer werden nach der Diagnose von AD auf der Grundlage umfassender neuropsychologischer und klinischer Untersuchungen, 3-Tesla-MRT des Gehirns, FDG-TEP-Scanner und CSF-Biomarkern aufgenommen.

Testübersicht:

• Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Teilnehmer (N=70) nach dem Zufallsprinzip entweder der Interventionsgruppe (d.h. ketogene Diät modifiziert Atkins 2:1) oder zur Kontrollgruppe (d.h. normale Ernährung + Ernährungsberatung)
• Follow-up = 12 Monate mit 3 Klinikbesuchen: Baseline, 6 und 12 Monate
• 6 Ernährungsberatungen in beiden Gruppen (Tag 1, Tag 15, Monat 1, Monat 3, Monat 5, Monat 9)

• Alle Besuche umfassen:

  • Ketosemessung mit Urinstreifen
  • kognitive Bewertung: MMSE, CDR
  • tägliche Funktionsbewertung: ADSC-ADL-Pi
  • Bewertung der Lebensqualität: SF-36
• Nach 12 Monaten werden die Teilnehmer einem weiteren Gehirn-FDG-PET-Scanner unterzogen, um die Veränderung des Gehirnstoffwechsels zu beurteilen. Alle PET-Analysen werden von Nuklearmedizinern durchgeführt, die von der Randomisierungsgruppe verblindet sind.
• Begründung der Stichprobengröße:

Eine Stichprobengröße von N = 35 Patienten pro Gruppe ermöglicht eine Schätzung einer Adhärenz an KD größer oder gleich 75 % mit einer Genauigkeit von mindestens ± 15 %. Darüber hinaus können die Mittelwerte der wichtigsten klinischen und biologischen Endpunkte von Interesse mit einer Genauigkeit von 35 % ihrer Standardabweichung geschätzt werden, wodurch das Design und die Berechnung der Stichprobengröße für eine nächstgrößere RCT zu diesem Thema optimiert werden können.

• Die Einhaltung der Diät und mögliche Nebenwirkungen werden während der gesamten Studie überwacht. Ketoseleistung und Ketonurie im Zusammenhang mit KD werden durch Urintests bestätigt.
• Alle Teilnehmer werden bei den 3 Besuchen und in 3 zusätzlichen Konsultationen von einem Ernährungsberater der Studie angeleitet. Einzelpersonen aus der Interventionsgruppe erhalten Lebensmittellisten und spezifische Empfehlungen zu ketogenen Lebensmitteln. Die Teilnehmer der Kontrollgruppe erhalten eine Ernährungsberatung des Nationalen Französischen Ernährungsprogramms
• Das Studienprotokoll wird mit unserer Clinical Research Unit erstellt und von der französischen Ethikkommission (Comité de Protection des Personnes) genehmigt.