Ketogen diet för Alzheimers sjukdom (CETOMA)

Forskningskontext:

Vid sidan av amyloidplack och neurofibrillära härvor spelar neuroinflammationen som utlöses av centrala nervsystemets medfödda immunsvar en central roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom (AD). ß-amyloiddeposition och tau-lesioner åtföljs av aktiverade mikroglia och astrocyter. Dessa celler frisätter proinflammatoriska cytokiner och kemokiner som orsakar kronisk neuroinflammation. I sin tur främjar neuroinflammation neurodegeneration och ß-amyloidproduktion. Många samband har visats inte bara mellan glukosmetabolism och neuroinflammation, utan också mellan glukosmetabolism och AD. Hyperglykemi främjar neuroinflammation som leder till oxidativ stress och neurodegeneration. Insulinresistens (t.ex. vid typ 2-diabetes) eller låga IGF-1-nivåer är associerade med ökad ß-amyloidproduktion. I frånvaro av glukos kan hjärnan använda ett annat bränsle: ketogena kroppar (KB) som produceras genom oxidation av fettsyror. Den ketogena dieten (KD) (definierad av lågt kolhydratintag (< 10%) i AD-djurmodeller ledde till en långsammare kognitiv nedgång, minskad neuroinflammation och amyloid- och tau-deposition. Hos människor är KD säker och är en effektiv validerad behandling av läkemedelsresistent epilepsi för att minska antalet anfall och förbättra den kognitiva utvecklingen hos epileptiska barn. I AD, även om KD publiceras inom samhället, är evidensbaserad data om effektivitet knappa.

Teknikens ståndpunkt och preliminära observationer: Prekliniska studier: - Ketonkroppar kan ha en neuroprotektiv effekt mot beta-amyloidtoxicitet. I odlade hippocampusneuroner hos råttor skyddar den direkta appliceringen av ketonen ß-hydroxibutyrat i relevanta koncentrationer hippocampusneuroner från beta-amyloidtoxicitet. Tillsatsen av ß-hydroxibutyrat vände dock Aß-toxiciteten och fungerade istället som en tillväxtfaktor som fördubblade antalet överlevande celler. - Hos 3xTgAD-möss undertryckte en ketogen diet beta-amyloid- och tau-patologi i hjärnan; de ketogenmatade mössen upplevde också överlägsen kognitiva prestanda jämfört med kontroll: förbättrat minne. På samma sätt, i en annan modell av AD (APP/V717I unga möss), var en KD vs kontrolldiet associerad med lägre amyloidnivåer. - Flera andra djurstudier har visat på de potentiella kliniska fördelarna med KD: förbättrad visuo-spatial funktion hos åldrade hundar, förbättrad motorisk funktion i amyloid- och tau-modeller av möss, hos APP/PS1 knock-in-möss eller hos gamla råttor.

Människostudier - En klinisk prövning utvärderade specifikt genomförbarheten av en mycket fettrik ketogen diet hos deltagare med AD, med en 3-månaders uppföljning. Denna diet visade sig genomförbar hos CDR 0,5 och CDR 1 deltagare. Dessutom anpassade sig alla deltagare utom en till kosten och uppnådde ketos. De som slutfört studien visade signifikant kognitiv förbättring på ADAScog-skalan. – Ett par studier har undersökt effekten av KD- eller MCT-tillskott hos deltagare som drabbats av mild till måttlig AD. Fyra av dem föreslog kliniska fördelar i termer av korttidsminne eller visuo-spatial funktion, särskilt hos dem som inte hade någon APOE-e4-allel. Ändå inkluderade alla dessa studier små urval av deltagare (N < 50) och/eller kort uppföljning (< 3 månader). – Nyligen visade en ketogen dryck lovande resultat när det gäller hjärnenergi och kognition hos MCI-ämnen. En liknande näringsintervention, hos individer med AD, var associerad med förbättringar i cerebralt blodflöde med PET-avbildning efter 45 dagar.

Metoder:

Randomiserad kontrollerad studie utförd i ett minnescenter i Paris-regionen (Laribosière-Fernand Widal). Alla deltagare kommer att inkluderas efter diagnos av AD baserad på omfattande neuropsykologiska och kliniska bedömningar, hjärnan 3-Tesla MRI, FDG TEP-skanner och CSF-biomarkörer.

Testöversikt:

• Efter att ha undertecknat det informerade samtycket kommer deltagarna (N=70) att tilldelas slumpmässigt antingen till interventionsgruppen (dvs. ketogen diet modifierad Atkins 2:1) eller till kontrollgruppen (dvs. normal kost + kostråd)
• Uppföljning = 12 månader med 3 klinikbesök: baslinje, 6 och 12 månader
• 6 dietistkonsultationer i båda grupperna (dag 1, dag 15, månad 1, månad 3, månad 5, månad 9)

• Alla besök omfattar:

  • ketosmätning med urinremsor
  • kognitiv bedömning: MMSE, CDR
  • daglig funktionsbedömning: ADSC-ADL-Pi
  • Livskvalitetsbedömning: SF-36
• Efter 12 månader kommer deltagarna att genomgå en annan hjärna FDG PET-skanner för att bedöma förändring i hjärnans metabolism. Alla PET-analyser kommer att utföras av nuklearmedicinska läkare som är blinda från randomiseringsgruppen.
• Motivering av provstorlek:

En provstorlek på N= 35 patienter per grupp kommer att tillåta en uppskattning av eventuell följsamhet till KD större eller lika med 75 % med en precision på minst ± 15 %. Dessutom kommer det att göra det möjligt att uppskatta medelvärdena för de viktigaste kliniska och biologiska slutpunkterna av intresse med en precision lika med 35% av deras SD, vilket gör det möjligt att optimera designen och beräkningen av provstorleken för en nästa större RCT om detta ämne.

• Följsamhet till dieten och potentiella negativa effekter kommer att övervakas under hela studien. Ketosprestation och ketonuri relaterad till KD kommer att bekräftas med hjälp av urintester.
• Alla deltagare kommer att få instruktioner av en studiedietister, vid de 3 besöken och i 3 ytterligare konsultationer. Individer från interventionsgruppen kommer att få matlistor och specifika rekommendationer om ketogen mat. Näringsråd från det nationella franska näringsprogrammet kommer att ges till deltagarna i kontrollgruppen
• Studieprotokollet kommer att skrivas med vår kliniska forskningsenhet och godkännas av den franska etiska kommittén (Comité de Protection des Personnes)