Het ketogene dieet voor de ziekte van Alzheimer (CETOMA)

Onderzoekscontext:

Naast de amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen, speelt de neuro-inflammatie veroorzaakt door de aangeboren immuunrespons van het centrale zenuwstelsel een centrale rol in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD). Afzetting van ß-amyloïde en tau-laesies gaan gepaard met geactiveerde microglia en astrocyten. Deze cellen geven pro-inflammatoire cytokines en chemokines af die chronische neuro-inflammatie veroorzaken. Op zijn beurt bevordert neuro-inflammatie neurodegeneratie en de productie van ß-amyloïde. Er zijn veel relaties aangetoond, niet alleen tussen glucosemetabolisme en neuro-inflammatie, maar ook tussen glucosemetabolisme en AD. Hyperglykemie bevordert neuro-inflammatie, wat leidt tot oxidatieve stress en neurodegeneratie. Insulineresistentie (bijv. bij diabetes type 2) of lage IGF-1-spiegels worden in verband gebracht met een verhoogde productie van ß-amyloïde. Bij afwezigheid van glucose kunnen de hersenen een andere brandstof gebruiken: ketogene lichamen (KB) geproduceerd door oxidatie van vetzuren. Het ketogene dieet (KD) (gedefinieerd door een lage koolhydraatinname (<10%) in AD-diermodellen leidde tot een langzamere cognitieve achteruitgang, verminderde neuro-inflammatie en afzetting van amyloïde en tau. Bij mensen is de KD veilig en een efficiënte, gevalideerde behandeling van geneesmiddelresistente epilepsie om het aantal aanvallen te verminderen en de cognitieve ontwikkeling bij epileptische kinderen te verbeteren. In AD, hoewel KD binnen de gemeenschap wordt gepubliceerd, zijn evidence-based gegevens over efficiëntie schaars.

Stand van zaken en voorlopige observaties: Preklinische studies: - Ketonlichamen kunnen een neuroprotectief effect hebben tegen beta-amyloïde toxiciteit. In gekweekte hippocampale neuronen van ratten beschermt de directe toepassing van het keton-ß-hydroxybutyraat in relevante concentraties hippocampale neuronen tegen beta-amyloïde toxiciteit. De toevoeging van ß-hydroxybutyraat keerde echter de Aß-toxiciteit om en fungeerde in plaats daarvan als een groeifactor die het aantal overlevende cellen verdubbelde. - Bij 3xTgAD-muizen onderdrukte een ketogeen dieet beta-amyloïde en tau-pathologie in de hersenen; de ketogeen gevoede muizen ervoeren ook superieure cognitieve prestaties in vergelijking met controle: verbeterd geheugen. Evenzo werd in een ander model van AD (APP/V717I jonge muizen) een KD versus controledieet geassocieerd met lagere amyloïde niveaus. - Verschillende andere dierstudies hebben de potentiële klinische voordelen van KD naar voren gebracht: verbeterde visueel-ruimtelijke functie bij oudere honden, verbeterde motorische functie bij amyloïde- en tau-modellen van muizen, bij APP/PS1-knock-in-muizen of bij oude ratten.

Studies bij mensen - Een klinische studie beoordeelde specifiek de haalbaarheid van een zeer vetrijk ketogeen dieet bij deelnemers met AD, met een follow-up van 3 maanden. Dit dieet bleek haalbaar bij CDR 0,5 en CDR 1 deelnemers. Bovendien pasten op één na alle deelnemers zich aan het dieet aan en bereikten ze ketose. Studievoltooiers vertoonden een significante cognitieve verbetering op de ADAScog-schaal. - Een aantal onderzoeken hebben de impact onderzocht van KD- of MCT-suppletie bij deelnemers met milde tot matige AD. Vier van hen suggereerden klinische voordelen in termen van kortetermijngeheugen of visueel-ruimtelijke functie, vooral bij degenen die geen APOE-e4-allel hadden. Desalniettemin omvatten al deze studies kleine steekproeven van deelnemers (N < 50) en/of korte follow-up (< 3 maanden). - Onlangs liet een ketogene drank veelbelovende resultaten zien in termen van hersenenergie en cognitie bij MCI-proefpersonen. Een vergelijkbare voedingsinterventie bij personen met de ziekte van Alzheimer werd na 45 dagen in verband gebracht met verbeteringen in de cerebrale doorbloeding met behulp van PET-beeldvorming.

methoden:

Gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd in een geheugencentrum in de regio Parijs (Laribosière-Fernand Widal). Alle deelnemers zullen worden opgenomen na diagnose van AD op basis van uitgebreide neuropsychologische en klinische beoordelingen, 3-Tesla MRI van de hersenen, FDG TEP-scanner en CSF-biomarkers.

Proef overzicht:

• Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden de deelnemers (N=70) willekeurig toegewezen aan de interventiegroep (d.w.z. ketogeen dieet aangepast Atkins 2:1) of aan de controlegroep (d.w.z. normale voeding + voedingsadvies)
• Follow-up = 12 maanden met 3 klinische bezoeken: basislijn, 6 en 12 maanden
• 6 consulten diëtist in beide groepen (dag 1, dag 15, maand 1, maand 3, maand 5, maand 9)

• Alle bezoeken omvatten:

  • ketose meten met behulp van urinestrips
  • cognitieve beoordeling: MMSE, CDR
  • dagelijks functioneringsonderzoek: ADSC-ADL-Pi
  • beoordeling van de kwaliteit van leven: SF-36
• Na 12 maanden ondergaan de deelnemers nog een hersen-FDG PET-scanner om de verandering in het hersenmetabolisme te beoordelen. Alle PET-analyses zullen worden uitgevoerd door nucleair geneeskundigen die blind zijn voor de randomisatiegroep.
• Rechtvaardiging van de steekproefomvang:

Een steekproefomvang van N= 35 patiënten per groep maakt een schatting mogelijk van elke therapietrouw aan KD groter of gelijk aan 75% met een nauwkeurigheid van ten minste ± 15%. Bovendien zal het toelaten om de gemiddelde waarden van de belangrijkste klinische en biologische eindpunten van belang te schatten met een precisie gelijk aan 35% van hun SD , ​​waardoor het ontwerp en de berekening van de steekproefomvang kunnen worden geoptimaliseerd voor een volgende grotere RCT over dit onderwerp.

• Naleving van het dieet en mogelijke nadelige effecten zullen tijdens het onderzoek worden gecontroleerd. Het bereiken van ketose en ketonurie gerelateerd aan KD zal worden bevestigd met behulp van urinetesten.
• Alle deelnemers krijgen instructies van één studiediëtist, bij de 3 bezoeken en in 3 aanvullende consulten. Personen uit de interventiegroep krijgen voedsellijsten en specifieke aanbevelingen over ketogeen voedsel. Voedingsadviezen van het Nationale Franse Voedingsprogramma zullen worden gegeven aan de deelnemers van de controlegroep
• Het onderzoeksprotocol wordt opgesteld in samenwerking met onze Clinical Research Unit en goedgekeurd door de Franse Ethische Commissie (Comité de Protection des Personnes).