A dieta cetogênica para a doença de Alzheimer (CETOMA)

Contexto da pesquisa:

Juntamente com as placas amilóides e emaranhados neurofibrilares, a neuroinflamação desencadeada pela resposta imune inata do sistema nervoso central desempenha um papel central na patogênese da doença de Alzheimer (AD). A deposição de ß-amilóide e as lesões de tau são acompanhadas por micróglia e astrócitos ativados. Essas células liberam citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, causando neuroinflamação crônica. Por sua vez, a neuroinflamação promove neurodegeneração e produção de ß-amilóide. Muitas relações foram demonstradas não apenas entre o metabolismo da glicose e a neuroinflamação, mas também entre o metabolismo da glicose e a DA. A hiperglicemia promove neuroinflamação levando ao estresse oxidativo e à neurodegeneração. A resistência à insulina (por exemplo, no diabetes tipo 2) ou baixos níveis de IGF-1 estão associados ao aumento da produção de ß-amilóide. Na ausência de glicose, o cérebro pode usar outro combustível: corpos cetogênicos (KB) produzidos pela oxidação de ácidos graxos. A dieta cetogênica (KD) (definida pela baixa ingestão de carboidratos (< 10%) em modelos animais de DA levou a um declínio cognitivo mais lento, diminuição da neuroinflamação e deposição de amiloide e tau. Em humanos, o KD é seguro e é um tratamento eficaz e validado da epilepsia resistente a drogas para diminuir o número de convulsões e melhorar o desenvolvimento cognitivo em crianças epilépticas. Na DA, embora o KD seja divulgado na comunidade, os dados baseados em evidências sobre a eficiência são escassos.

Estado da técnica e observações preliminares: Estudos pré-clínicos: - Os corpos cetônicos podem desempenhar um efeito neuroprotetor contra a toxicidade beta-amilóide. Em cultivo de neurônios do hipocampo de ratos, a aplicação direta do ß-hidroxibutirato de cetona em concentrações relevantes protege os neurônios do hipocampo da toxicidade do beta-amilóide. A adição de ß-hidroxibutirato, no entanto, reverteu a toxicidade do Aß, atuando como um fator de crescimento que dobrou o número de células sobreviventes. - Em camundongos 3xTgAD, uma dieta cetogênica suprimiu a patologia beta-amilóide e tau no cérebro; os camundongos alimentados com cetogênica também experimentaram desempenho cognitivo superior em comparação com o controle: memória aprimorada. Da mesma forma, em outro modelo de DA (camundongos jovens APP/V717I), uma dieta KD versus controle foi associada a níveis mais baixos de amiloide. - Vários outros estudos em animais destacaram os potenciais benefícios clínicos da KD: melhora da função visuoespacial em cães idosos, melhora da função motora em modelos amilóide e tau de camundongos, em camundongos knock-in APP/PS1 ou em ratos idosos.

Estudos em humanos - Um ensaio clínico avaliou especificamente a viabilidade de uma dieta cetogênica com alto teor de gordura em participantes com DA, com acompanhamento de 3 meses. Esta dieta se mostrou viável em participantes CDR 0,5 e CDR 1. Além disso, todos os participantes, exceto um, se adaptaram à dieta e atingiram a cetose. Os participantes do estudo mostraram melhora cognitiva significativa na escala ADAScog. - Alguns estudos examinaram o impacto da suplementação de KD ou MCT em participantes afetados por DA leve a moderada. Quatro deles sugeriram benefícios clínicos em termos de memória de curto prazo ou função visuoespacial, especialmente naqueles que não apresentavam nenhum alelo APOE-e4. No entanto, todos esses estudos incluíram pequenas amostras de participantes (N < 50) e/ou seguimento curto (< 3 meses). - Recentemente, uma bebida cetogênica mostrou resultados promissores em termos de energia cerebral e cognição em indivíduos MCI. Uma intervenção nutricional semelhante, em indivíduos com DA, foi associada a melhorias no fluxo sanguíneo cerebral usando imagens de PET após 45 dias.

Métodos:

Ensaio controlado randomizado realizado em um centro de memória na região de Paris (Laribosière-Fernand Widal). Todos os participantes serão incluídos após o diagnóstico de DA com base em avaliações neuropsicológicas e clínicas abrangentes, ressonância magnética cerebral 3-Tesla, scanner FDG TEP e biomarcadores do LCR.

Visão geral do teste:

• Depois de assinar o consentimento informado, os participantes (N = 70) serão designados aleatoriamente para o grupo de intervenção (ou seja, dieta cetogênica modificada Atkins 2:1) ou para o grupo controle (i.e. dieta normal + aconselhamento nutricional)
• Acompanhamento = 12 meses com 3 visitas clínicas: linha de base, 6 e 12 meses
• 6 consultas de nutricionista em ambos os grupos (dia 1, dia 15, mês 1, mês 3, mês 5, mês 9)

• Todas as visitas compreendem:

  • medida de cetose usando tiras urinárias
  • avaliação cognitiva: MMSE, CDR
  • avaliação do funcionamento diário: ADSC-ADL-Pi
  • avaliação da qualidade de vida: SF-36
• Após 12 meses, os participantes serão submetidos a outro scanner cerebral FDG PET para avaliar a mudança no metabolismo cerebral. Todas as análises de PET serão realizadas por médicos de medicina nuclear cegos do grupo de randomização.
• Justificativa do tamanho da amostra:

Um tamanho amostral de N = 35 pacientes por grupo permitirá uma estimativa de qualquer adesão ao KD maior ou igual a 75% com uma precisão de pelo menos ± 15%. Além disso, permitirá estimar os valores médios dos principais endpoints clínicos e biológicos de interesse com uma precisão igual a 35% de seu SD, o que permitirá otimizar o desenho e o cálculo do tamanho da amostra para um próximo RCT maior sobre este tópico.

• A adesão à dieta e os potenciais efeitos adversos serão monitorados ao longo do estudo. O alcance da cetose e a cetonúria relacionada à DK serão confirmados por meio de exames urinários.
• Todos os participantes receberão instruções de um dos nutricionistas do estudo, nas 3 visitas e nas 3 consultas adicionais. Os indivíduos do grupo de intervenção receberão listas de alimentos e recomendações específicas sobre alimentos cetogênicos. Aconselhamento nutricional do Programa Nacional de Nutrição da França será dado aos participantes do grupo de controle
• O protocolo do estudo será escrito com nossa Unidade de Pesquisa Clínica e aprovado pelo Comitê de Ética Francês (Comité de Protection des Personnes)