Ketogenní dieta pro Alzheimerovu chorobu (CETOMA)

Kontext výzkumu:

Vedle amyloidních plaků a neurofibrilárních klubek hraje v patogenezi Alzheimerovy choroby (AD) ústřední roli neurozánět vyvolaný vrozenou imunitní reakcí centrálního nervového systému. Ukládání ß-amyloidu a tau léze jsou doprovázeny aktivovanými mikrogliemi a astrocyty. Tyto buňky uvolňují prozánětlivé cytokiny a chemokiny způsobující chronický neurozánět. Neurozánět zase podporuje neurodegeneraci a produkci ß-amyloidu. Bylo prokázáno mnoho vztahů nejen mezi metabolismem glukózy a neurozánětem, ale také mezi metabolismem glukózy a AD. Hyperglykémie podporuje neurozánět vedoucí k oxidačnímu stresu a neurodegeneraci. Inzulinorezistence (např. u diabetu 2. typu) nebo nízké hladiny IGF-1 jsou spojeny se zvýšenou produkcí ß-amyloidu. V nepřítomnosti glukózy může mozek využívat jiné palivo: ketogenní tělíska (KB) produkovaná oxidací mastných kyselin. Ketogenní dieta (KD) (definovaná nízkým příjmem sacharidů (< 10 %) na zvířecích modelech AD vedla k pomalejšímu poklesu kognitivních funkcí, snížení neurozánětu a ukládání amyloidu a tau). U lidí je KD bezpečný a je účinnou ověřenou léčbou lékově rezistentní epilepsie ke snížení počtu záchvatů a ke zlepšení kognitivního vývoje u epileptických dětí. V AD, i když je KD propagován v rámci komunity, údaje o účinnosti založené na důkazech jsou vzácné.

Stav techniky a předběžná pozorování: Předklinické studie: - Ketolátky mohou mít neuroprotektivní účinek proti toxicitě beta-amyloidu. V kultivovaných hipokampálních neuronech potkanů ​​chrání přímá aplikace ketonu ß-hydroxybutyrátu v příslušných koncentracích hipokampální neurony před toxicitou beta-amyloidu. Přidání ß-hydroxybutyrátu však zvrátilo toxicitu Aß, místo toho působil jako růstový faktor, který zdvojnásobil počet přežívajících buněk. - U myší 3xTgAD potlačila ketogenní dieta patologii beta-amyloidu a tau v mozku; ketogenní krmené myši také zaznamenaly lepší kognitivní výkon ve srovnání s kontrolou: zlepšenou paměť. Podobně v jiném modelu AD (mladé myši APP/V717I) byla KD vs kontrolní dieta spojena s nižšími hladinami amyloidu. - Několik dalších studií na zvířatech zdůraznilo potenciální klinické přínosy KD: zlepšená vizuo-prostorová funkce u starých psů, zlepšená motorická funkce u amyloidních a tau modelů myší, u APP/PS1 knock-in myší nebo u starých potkanů.

Studie na lidech – Klinická studie specificky hodnotila proveditelnost ketogenní diety s velmi vysokým obsahem tuků u účastníků s AD s 3měsíčním sledováním. Tato dieta se ukázala jako proveditelná u účastníků CDR 0,5 a CDR 1. Kromě toho se všichni účastníci kromě jednoho přizpůsobili dietě a dosáhli ketózy. Dokončení studie prokázali významné kognitivní zlepšení na škále ADAScog. - Několik studií zkoumalo dopad suplementace KD nebo MCT u účastníků postižených mírnou až středně těžkou AD. Čtyři z nich navrhli klinické výhody, pokud jde o krátkodobou paměť nebo vizuo-prostorovou funkci, zejména u těch, kteří neměli žádnou alelu APOE-e4. Nicméně všechny tyto studie zahrnovaly malé vzorky účastníků (N < 50) a/nebo krátké sledování (< 3 měsíce). - Nedávno ukázal ketogenní nápoj slibné výsledky, pokud jde o mozkovou energii a kognici u subjektů s MCI. Podobná nutriční intervence u jedinců s AD byla spojena se zlepšením průtoku krve mozkem pomocí PET zobrazování po 45 dnech.

Metody:

Randomizovaná kontrolovaná studie provedená v jednom paměťovém centru v pařížském regionu (Laribosière-Fernand Widal). Všichni účastníci budou zařazeni po diagnóze AD na základě komplexního neuropsychologického a klinického hodnocení, mozkové 3-Tesla MRI, FDG TEP skeneru a CSF biomarkerů.

Přehled zkušební verze:

• Po podepsání informovaného souhlasu budou účastníci (N=70) náhodně zařazeni buď do intervenční skupiny (tj. ketogenní dietou modifikovaná Atkins 2:1) nebo do kontrolní skupiny (tj. normální strava + výživové poradenství)
• Sledování = 12 měsíců se 3 návštěvami kliniky: výchozí stav, 6 a 12 měsíců
• 6 konzultací s dietologem v obou skupinách (1. den, 15. den, 1. měsíc, 3. měsíc, 5. měsíc, 9. měsíc)

• Všechny návštěvy zahrnují:

  • měření ketózy pomocí močových proužků
  • kognitivní hodnocení: MMSE, CDR
  • hodnocení denního fungování: ADSC-ADL-Pi
  • hodnocení kvality života: SF-36
• Po 12 měsících podstoupí účastníci další mozkový FDG PET skener k posouzení změn v metabolismu mozku. Všechny PET analýzy budou prováděny lékaři nukleární medicíny zaslepenými z randomizační skupiny.
• Zdůvodnění velikosti vzorku:

Velikost vzorku N = 35 pacientů na skupinu umožní odhad jakékoli adherence ke KD větší nebo rovné 75 % s přesností alespoň ± 15 %. Navíc to umožní odhadnout průměrné hodnoty hlavních klinických a biologických sledovaných cílových bodů s přesností rovnou 35 % jejich SD, což umožní optimalizovat návrh a výpočet velikosti vzorku pro další větší RCT na toto téma.

• Během studie bude sledováno dodržování diety a potenciální nežádoucí účinky. Úspěch ketózy a ketonurie související s KD budou potvrzeny pomocí močových testů.
• Všem účastníkům bude poskytnuta instrukce od jednoho studijního dietologa, při 3 návštěvách a 3 doplňkových konzultacích. Jednotlivcům z intervenční skupiny budou poskytnuty seznamy potravin a konkrétní doporučení ohledně ketogenních potravin. Výživové poradenství z Národního francouzského nutričního programu bude poskytnuto účastníkům kontrolní skupiny
• Protokol studie bude sepsán s naším oddělením klinického výzkumu a schválen Francouzským etickým výborem (Comité de Protection des Personnes)