Ketogeeninen ruokavalio Alzheimerin taudille (CETOMA)

Tutkimuskonteksti:

Amyloidiplakkien ja neurofibrillaaristen kimppujen ohella keskushermoston synnynnäisen immuunivasteen laukaisemalla hermotulehduksella on keskeinen rooli Alzheimerin taudin (AD) patogeneesissä. ß-amyloidin kerrostumista ja tau-leesioita seuraa aktivoitunut mikroglia ja astrosyytit. Nämä solut vapauttavat proinflammatorisia sytokiineja ja kemokiineja, jotka aiheuttavat kroonista hermotulehdusta. Hermoston tulehdus puolestaan ​​edistää hermoston rappeutumista ja ß-amyloidin tuotantoa. Monia suhteita on osoitettu ei vain glukoosiaineenvaihdunnan ja hermotulehduksen välillä, vaan myös glukoosiaineenvaihdunnan ja AD:n välillä. Hyperglykemia edistää hermoston tulehdusta, joka johtaa oksidatiiviseen stressiin ja hermoston rappeutumiseen. Insuliiniresistenssi (esim. tyypin 2 diabeteksessa) tai alhaiset IGF-1-tasot liittyvät lisääntyneeseen ß-amyloidin tuotantoon. Glukoosin puuttuessa aivot voivat käyttää toista polttoainetta: ketogeenisiä kappaleita (KB), jotka muodostuvat rasvahappojen hapettumisesta. Ketogeeninen ruokavalio (KD) (määritelty alhaisella hiilihydraattien saannilla (< 10 %) AD-eläinmalleissa johti hitaampaan kognitiiviseen heikkenemiseen, vähentyneeseen hermotulehdukseen sekä amyloidin ja taun kertymiseen). Ihmisillä KD on turvallinen ja tehokas validoitu hoito lääkeresistentille epilepsialle, joka vähentää kohtausten määrää ja parantaa epilepsiaa sairastavien lasten kognitiivista kehitystä. AD:ssa, vaikka KD on julkistettu yhteisössä, näyttöön perustuvaa tietoa tehokkuudesta on vähän.

Tekniikan taso ja alustavat havainnot: Prekliiniset tutkimukset: - Ketonikappaleilla voi olla neuroprotektiivinen vaikutus beeta-amyloidin toksisuutta vastaan. Rottien viljellyissä aivotursohermosoluissa ketonin ß-hydroksibutyraatin suora käyttö asiaankuuluvina pitoisuuksina suojaa hippokampuksen hermosoluja beeta-amyloidimyrkyllisyydeltä. ß-hydroksibutyraatin lisääminen kuitenkin kumosi Aß-toksisuuden, toimien sen sijaan kasvutekijänä, joka kaksinkertaisti elossa olevien solujen määrän. - 3xTgAD-hiirillä ketogeeninen ruokavalio tukahdutti beeta-amyloidin ja tau-patologian aivoissa; ketogeenisesti ruokitut hiiret kokivat myös paremman kognitiivisen suorituskyvyn verrattuna kontrolliin: parantunut muisti. Samoin toisessa AD-mallissa (APP/V717I nuoret hiiret) KD vs kontrolliruokavalio yhdistettiin alhaisempiin amyloiditasoihin. - Useat muut eläintutkimukset ovat korostaneet KD:n mahdollisia kliinisiä etuja: parantunut visuaalinen ja spatiaalinen toiminta iäkkäillä koirilla, parantunut motorinen toiminta hiirten amyloidi- ja tau-malleissa, APP/PS1 knock-in -hiirillä tai vanhoilla rotilla.

Ihmistutkimukset – Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin erityisesti erittäin rasvaisen ketogeenisen ruokavalion toteutettavuutta AD-potilailla 3 kuukauden seurannalla. Tämä ruokavalio osoittautui toteuttamiskelpoiseksi CDR 0,5 ja CDR 1 osallistujilla. Lisäksi kaikki osallistujat yhtä lukuun ottamatta sopeutuivat ruokavalioon ja saavuttivat ketoosin. Tutkimuksen päättäjät osoittivat merkittävää kognitiivista parannusta ADAScog-asteikolla. - Muutamassa tutkimuksessa on tutkittu KD- tai MCT-lisän vaikutusta potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea AD. Neljä heistä ehdotti kliinisiä etuja lyhytaikaisen muistin tai visuaalisten toimintojen kannalta, erityisesti niillä, joilla ei ollut APOE-e4-alleelia. Tästä huolimatta kaikki nämä tutkimukset sisälsivät pieniä otoksia osallistujista (N < 50) ja/tai lyhyttä seurantaa (< 3 kuukautta). - Äskettäin ketogeeninen juoma osoitti lupaavia tuloksia aivoenergian ja kognition suhteen MCI-potilailla. Samanlainen ravitsemustoimenpide AD-potilailla yhdistettiin aivojen verenkierron paranemiseen PET-kuvauksen avulla 45 päivän jälkeen.

Menetelmät:

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus suoritettiin yhdessä muistikeskuksessa Pariisin alueella (Laribosière-Fernand Widal). Kaikki osallistujat otetaan mukaan AD-diagnoosin jälkeen kattavien neuropsykologisten ja kliinisten arvioiden, aivojen 3-Tesla MRI:n, FDG TEP-skannerin ja CSF-biomarkkerien perusteella.

Kokeilun yleiskatsaus:

• Ilmoitetun suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen osallistujat (N=70) jaetaan satunnaisesti joko interventioryhmään (ts. ketogeeninen ruokavalio modifioitu Atkins 2:1) tai kontrolliryhmälle (ts. normaali ruokavalio + ravitsemusneuvoja)
• Seuranta = 12 kuukautta ja 3 klinikkakäyntiä: lähtötilanne, 6 ja 12 kuukautta
• 6 ravitsemusterapeutin konsultaatiota molemmissa ryhmissä (päivä 1, päivä 15, kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 5, kuukausi 9)

• Kaikki vierailut sisältävät:

  • ketoosimittaus virtsaliuskoilla
  • kognitiivinen arviointi: MMSE, CDR
  • päivittäinen toiminnan arviointi: ADSC-ADL-Pi
  • elämänlaadun arviointi: SF-36
• 12 kuukauden kuluttua osallistujille tehdään toinen aivojen FDG PET -skanneri aivojen aineenvaihdunnan muutoksen arvioimiseksi. Kaikki PET-analyysit tekevät isotooppilääketieteen lääkärit, jotka on sokkoutunut satunnaistusryhmästä.
• Otoskoon perustelut:

Otoskoko N = 35 potilasta ryhmää kohti mahdollistaa arvioinnin KD:hen sitoutumisesta, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 75 %, tarkkuudella vähintään ± 15 %. Lisäksi sen avulla voidaan arvioida tärkeimpien kliinisten ja biologisten päätepisteiden keskiarvot tarkkuudella, joka on 35 % niiden SD:stä, mikä mahdollistaa suunnittelun ja näytteen koon laskennan optimoinnin seuraavaa suurempaa tutkimusta varten tästä aiheesta.

• Ruokavalion noudattamista ja mahdollisia haittavaikutuksia seurataan koko tutkimuksen ajan. Ketoosin saavuttaminen ja KD:hen liittyvä ketonuria varmistetaan virtsatesteillä.
• Kaikille osallistujille annetaan ohjeita yhdeltä tutkimusravitsemusterapeutilta kolmella käynnillä ja kolmella lisäkonsultaatiolla. Interventioryhmän henkilöille annetaan ruokalistat ja erityiset suositukset ketogeenisestä ruoasta. Kontrolliryhmän osallistujille annetaan ravitsemusneuvoja Ranskan kansallisesta ravitsemusohjelmasta
• Tutkimuspöytäkirja kirjoitetaan kliinisen tutkimusyksikkömme kanssa ja sen hyväksyy Ranskan eettinen komitea (Comité de Protection des Personnes)