Кетогенная диета при болезни Альцгеймера (CETOMA)

Контекст исследования:

Наряду с амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками нейровоспаление, вызванное врожденным иммунным ответом центральной нервной системы, играет центральную роль в патогенезе болезни Альцгеймера (БА). Отложение ß-амилоида и поражение тау сопровождаются активацией микроглии и астроцитов. Эти клетки выделяют провоспалительные цитокины и хемокины, вызывающие хроническое нейровоспаление. В свою очередь, нейровоспаление способствует нейродегенерации и продукции ß-амилоида. Было продемонстрировано множество взаимосвязей не только между метаболизмом глюкозы и нейровоспалением, но также между метаболизмом глюкозы и атопическим дерматитом. Гипергликемия способствует нейровоспалению, ведущему к окислительному стрессу и нейродегенерации. Инсулинорезистентность (например, при диабете 2 типа) или низкий уровень ИФР-1 связаны с повышенной продукцией бета-амилоида. В отсутствие глюкозы мозг может использовать другое топливо: кетогенные тела (КВ), образующиеся при окислении жирных кислот. Кетогенная диета (КД) (определяемая низким потреблением углеводов (<10%) в моделях БА на животных приводила к более медленному снижению когнитивных функций, уменьшению нейровоспаления и отложению амилоида и тау. У людей КД безопасен и является эффективным подтвержденным методом лечения фармакорезистентной эпилепсии для уменьшения количества припадков и улучшения когнитивного развития у детей с эпилепсией. При БА, хотя КД широко освещается в сообществе, данных об эффективности, основанных на фактических данных, мало.

Уровень техники и предварительные наблюдения: Доклинические исследования: - Кетоновые тела могут оказывать нейропротекторное действие против токсичности бета-амилоида. В культуре нейронов гиппокампа крыс прямое применение кетона β-гидроксибутирата в соответствующих концентрациях защищает нейроны гиппокампа от бета-амилоидной токсичности. Однако добавление β-гидроксибутирата обращало вспять токсичность Aβ, действуя вместо этого как фактор роста, который удваивал количество выживших клеток. - У мышей 3xTgAD кетогенная диета подавляла бета-амилоидную и тау-патологию в головном мозге; мыши, которых кормили кетогеном, также продемонстрировали превосходные когнитивные способности по сравнению с контрольной группой: улучшилась память. Аналогичным образом, в другой модели AD (молодые мыши APP/V717I) диета KD по сравнению с контрольной группой была связана с более низкими уровнями амилоида. - Несколько других исследований на животных выявили потенциальные клинические преимущества КД: улучшение зрительно-пространственной функции у старых собак, улучшение двигательной функции у мышей с амилоидными и тау-моделями, у мышей с нокаутом APP/PS1 или у старых крыс.

Исследования на людях. В ходе клинического испытания была специально оценена возможность кетогенной диеты с очень высоким содержанием жиров у участников с БА с последующим 3-месячным наблюдением. Эта диета оказалась осуществимой у участников CDR 0,5 и CDR 1. Более того, все участники, кроме одного, адаптировались к диете и достигли кетоза. Участники, завершившие исследование, показали значительное улучшение когнитивных функций по шкале ADAScog. - В нескольких исследованиях изучалось влияние добавок KD или MCT на участников, страдающих атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести. Четыре из них предполагали клинические преимущества с точки зрения кратковременной памяти или зрительно-пространственной функции, особенно у тех, у кого не было аллеля APOE-e4. Тем не менее, все эти исследования включали небольшие выборки участников (N < 50) и/или краткосрочное наблюдение (< 3 месяцев). - Недавно кетогенный напиток показал многообещающие результаты с точки зрения энергии мозга и когнитивных функций у субъектов с MCI. Аналогичное пищевое вмешательство у людей с атопическим дерматитом было связано с улучшением мозгового кровотока по данным ПЭТ через 45 дней.

Методы:

Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в одном центре памяти в парижском регионе (Laribosière-Fernand Widal). Все участники будут включены после постановки диагноза БА на основании всесторонних нейропсихологических и клинических оценок, МРТ головного мозга 3-Tesla, сканера FDG TEP и биомаркеров CSF.

Обзор пробной версии:

• После подписания информированного согласия участники (N=70) будут случайным образом распределены либо в группу вмешательства (т.е. кетогенная диета, модифицированная Аткинсом 2:1) или в контрольную группу (т.е. нормальное питание + рекомендации по питанию)
• Последующее наблюдение = 12 месяцев с 3 визитами в клинику: исходный уровень, 6 и 12 месяцев.
• 6 консультаций диетолога в обеих группах (день 1, день 15, месяц 1, месяц 3, месяц 5, месяц 9)

• Все визиты включают:

  • измерение кетоза с помощью мочевых полосок
  • когнитивная оценка: MMSE, CDR
  • ежедневная оценка функционирования: ADSC-ADL-Pi
  • оценка качества жизни: SF-36
• Через 12 месяцев участники пройдут еще один ФДГ-сканер головного мозга, чтобы оценить изменения в метаболизме мозга. Все ПЭТ-анализы будут выполняться врачами ядерной медицины, слепыми из группы рандомизации.
• Обоснование размера выборки:

Размер выборки N = 35 пациентов на группу позволит оценить любую приверженность КД, превышающую или равную 75%, с точностью не менее ± 15%. Кроме того, это позволит оценить средние значения основных представляющих интерес клинических и биологических конечных точек с точностью, равной 35% их стандартного отклонения, что позволит оптимизировать дизайн и расчет размера выборки для следующего более крупного РКИ по этой теме.

• Соблюдение диеты и возможные побочные эффекты будут отслеживаться на протяжении всего исследования. Достижение кетоза и кетонурия, связанные с КД, будут подтверждены с помощью анализов мочи.
• Все участники будут проинструктированы диетологами одного исследования во время 3 визитов и 3 дополнительных консультаций. Людям из группы вмешательства будут предоставлены списки продуктов и конкретные рекомендации по кетогенной пище. Участники контрольной группы получат рекомендации по питанию от Национальной французской программы питания.
• Протокол исследования будет написан нашим отделом клинических исследований и одобрен французским комитетом по этике (Comité de Protection des Personnes).