A ketogén diéta Alzheimer-kórban (CETOMA)

Kutatási kontextus:

Az amiloid plakkok és a neurofibrilláris gubancok mellett a központi idegrendszer veleszületett immunválasza által kiváltott ideggyulladás központi szerepet játszik az Alzheimer-kór (AD) patogenezisében. A ß-amiloid lerakódást és a tau léziókat aktivált mikroglia és asztrociták kísérik. Ezek a sejtek proinflammatorikus citokineket és kemokineket bocsátanak ki, amelyek krónikus ideggyulladást okoznak. A neuroinflammáció viszont elősegíti a neurodegenerációt és a ß-amiloid termelést. Számos összefüggést mutattak ki nemcsak a glükóz metabolizmus és az ideggyulladás, hanem a glükóz metabolizmus és az AD között is. A hiperglikémia elősegíti az ideggyulladást, ami oxidatív stresszhez és neurodegenerációhoz vezet. Az inzulinrezisztencia (például 2-es típusú cukorbetegség esetén) vagy az alacsony IGF-1 szint fokozott ß-amiloid termeléssel jár. Glükóz hiányában az agy más tüzelőanyagot is használhat: a zsírsavak oxidációjával előállított ketogén testeket (KB). A ketogén diéta (KD) (az alacsony szénhidrátbevitellel (< 10%) definiált AD állatmodellekben) lassabb kognitív hanyatláshoz, csökkent neurogyulladáshoz, valamint amiloid- és tau-lerakódáshoz vezetett. Emberben a KD biztonságos, és a gyógyszerrezisztens epilepszia hatékony validált kezelése a rohamok számának csökkentésére és az epilepsziás gyermekek kognitív fejlődésének javítására. Az AD-ben, bár a KD-t nyilvánosságra hozzák a közösségen belül, a hatékonyságra vonatkozóan kevés a bizonyítékokon alapuló adat.

A technika állása és előzetes megfigyelések: Preklinikai vizsgálatok: - A ketontestek neuroprotektív hatást fejthetnek ki a béta-amiloid toxicitás ellen. Patkányok tenyésztett hippocampális neuronjaiban a keton ß-hidroxi-butirát megfelelő koncentrációban történő közvetlen alkalmazása megvédi a hippocampalis neuronokat a béta-amiloid toxicitástól. A ß-hidroxi-butirát hozzáadása azonban megfordította az Aß toxicitást, ehelyett növekedési faktorként működött, amely megkétszerezte a túlélő sejtek számát. - 3xTgAD egerekben a ketogén étrend elnyomta a béta-amiloid és tau patológiát az agyban; a ketogén táplált egerek kognitív teljesítménye is jobb volt a kontrollhoz képest: javult a memória. Hasonlóképpen, az AD egy másik modelljében (APP/V717I fiatal egerek) a KD kontra kontroll diéta alacsonyabb amiloidszinttel társult. - Számos más állatkísérlet rávilágított a KD lehetséges klinikai előnyeire: javult a látás-térfunkció idős kutyákban, javult a motoros funkció egerek amiloid és tau modelljében, APP/PS1 knock-in egerekben vagy idős patkányokban.

Humán vizsgálatok – Egy klinikai vizsgálat kifejezetten értékelte a nagyon magas zsírtartalmú ketogén diéta megvalósíthatóságát AD-ben szenvedő résztvevőknél, 3 hónapos követéssel. Ez a diéta megvalósíthatónak bizonyult a CDR 0,5 és CDR 1 résztvevőknél. Ráadásul egy kivételével minden résztvevő alkalmazkodott az étrendhez, és elérte a ketózist. A vizsgálatot befejezők jelentős kognitív javulást mutattak az ADAScog skálán. - Néhány tanulmány megvizsgálta a KD vagy MCT-kiegészítés hatását az enyhe-közepes AD-ben szenvedő résztvevőkre. Négyük klinikai előnyöket javasolt a rövid távú memória vagy a látás-térfunkció tekintetében, különösen azoknál, akiknél nem volt APOE-e4 allél. Mindazonáltal ezek a vizsgálatok kis részt vett mintákat (N < 50) és/vagy rövid utánkövetést (< 3 hónap) tartalmaztak. - A közelmúltban egy ketogén ital ígéretes eredményeket mutatott az agyi energia és a kogníció tekintetében MCI alanyoknál. Hasonló táplálkozási beavatkozás az AD-ben szenvedő betegeknél az agyi véráramlás javulásával járt PET-képalkotás segítségével 45 nap után.

Mód:

Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatot végeztek Párizs régió egyik memóriaközpontjában (Laribosière-Fernand Widal). Minden résztvevő bekerül az AD diagnosztizálása után átfogó neuropszichológiai és klinikai értékelések, agyi 3-Tesla MRI, FDG TEP szkenner és CSF biomarkerek alapján.

Próba áttekintése:

• A beleegyezés aláírása után a résztvevőket (N=70) véletlenszerűen besoroljuk a beavatkozási csoportba (pl. ketogén diéta, Atkins 2:1 arányban módosított) vagy a kontrollcsoporthoz (pl. normál étrend + táplálkozási tanácsok)
• Nyomon követés = 12 hónap 3 klinikai látogatással: alapvonal, 6 és 12 hónap
• 6 dietetikus konzultáció mindkét csoportban (1. nap, 15. nap, 1. hónap, 3. hónap, 5. hónap, 9. hónap)

• Az összes látogatás a következőket tartalmazza:

  • ketózis mérése vizeletcsíkok segítségével
  • kognitív értékelés: MMSE, CDR
  • napi működésértékelés: ADSC-ADL-Pi
  • életminőség felmérés: SF-36
• 12 hónap elteltével a résztvevőket egy másik agyi FDG PET-szkennernek vetik alá, hogy értékeljék az agyi anyagcsere változásait. Az összes PET-elemzést a randomizációs csoportból vakon elhelyezett nukleáris medicina orvosok végzik.
• A minta méretének indoklása:

A csoportonkénti N=35 betegből álló minta lehetővé teszi a KD-hez való ragaszkodás 75%-nál nagyobb vagy egyenlő becslését, legalább ± 15%-os pontossággal. Ezenkívül lehetővé teszi az érdeklődésre számot tartó fő klinikai és biológiai végpontok átlagértékeinek becslését az SD 35%-ának megfelelő pontossággal, ami lehetővé teszi a tervezés és a mintaméret számításának optimalizálását egy következő nagyobb RCT számára ebben a témában.

• A diéta betartását és a lehetséges káros hatásokat a vizsgálat során végig figyelemmel kísérik. A ketózis elérése és a KD-hez kapcsolódó ketonuria vizeletvizsgálatokkal igazolható.
• Minden résztvevőt egy vizsgálati dietetikus ad útmutatásokkal a 3 viziten és 3 további konzultáción. Az intervenciós csoportba tartozó egyének élelmiszerlistákat és speciális ajánlásokat kapnak a ketogén élelmiszerekkel kapcsolatban. A Nemzeti Francia Táplálkozási Program táplálkozási tanácsait kapják a kontrollcsoport résztvevői
• A vizsgálati protokollt a Klinikai Kutatási Egységünkkel írjuk, és a Francia Etikai Bizottság (Comité de Protection des Personnes) hagyja jóvá.