阿尔茨海默病的生酮饮食 (CETOMA)

研究背景：

除了淀粉样斑块和神经原纤维缠结，中枢神经系统先天免疫反应引发的神经炎症在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着核心作用。 ß-淀粉样蛋白沉积和 tau 病变伴随着活化的小胶质细胞和星形胶质细胞。 这些细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，导致慢性神经炎症。 反过来，神经炎症会促进神经变性和β-淀粉样蛋白的产生。 许多关系不仅在葡萄糖代谢和神经炎症之间得到证实，而且在葡萄糖代谢和 AD 之间也得到证实。 高血糖会促进神经炎症，导致氧化应激和神经变性。 胰岛素抵抗（例如 2 型糖尿病）或低 IGF-1 水平与 ß-淀粉样蛋白生成增加有关。 在没有葡萄糖的情况下，大脑可能会使用另一种燃料：由脂肪酸氧化产生的生酮体 (KB)。 在 AD 动物模型中，生酮饮食 (KD)（由低碳水化合物摄入量 (< 10%) 定义）导致认知衰退减慢、神经炎症减少以及淀粉样蛋白和 tau 蛋白沉积。 在人类中，KD 是安全的，并且是一种经过验证的有效治疗耐药性癫痫的方法，可以减少癫痫发作的次数并改善癫痫儿童的认知发展。 在 AD 中，尽管 KD 在社区内得到宣传，但关于效率的循证数据很少。

现有技术和初步观察： 临床前研究： - 酮体可能对 β-淀粉样蛋白毒性发挥神经保护作用。 在培养的大鼠海马神经元中，直接应用相关浓度的 ß-羟基丁酸酮可保护海马神经元免受 β-淀粉样蛋白毒性。 然而，β-羟基丁酸的添加逆转了 Aβ 的毒性，而是作为一种生长因子，使存活细胞的数量增加了一倍。 - 在 3xTgAD 小鼠中，生酮饮食抑制了大脑中的 β-淀粉样蛋白和 tau 病理；与对照组相比，生酮喂养小鼠的认知能力也更出色：记忆力得到改善。 同样，在另一种 AD 模型（APP/V717I 幼鼠）中，KD vs 对照饮食与较低的淀粉样蛋白水平相关。 - 其他几项动物研究强调了 KD 的潜在临床益处：改善老年犬的视觉空间功能，改善小鼠淀粉样蛋白和 tau 模型、APP/PS1 敲入小鼠或老年大鼠的运动功能。

人体研究——一项临床试验专门评估了 AD 参与者采用极高脂肪生酮饮食的可行性，并进行了 3 个月的随访。 这种饮食在 CDR 0,5 和 CDR 1 参与者中被证明是可行的。 此外，除一名参与者外，所有参与者都适应了这种饮食并实现了酮症。 研究完成者在 ADAScog 量表上表现出显着的认知改善。 - 一些研究检查了 KD 或 MCT 补充剂对受轻度至中度 AD 影响的参与者的影响。 其中四项建议在短期记忆或视觉空间功能方面有临床益处，尤其是对于那些没有任何 APOE-e4 等位基因的人。 尽管如此，所有这些研究都包括小样本参与者（N < 50）和/或短期随访（< 3 个月）。 - 最近，一种生酮饮料在 MCI 受试者的大脑能量和认知方面显示出有希望的结果。 45 天后使用 PET 成像对 AD 患者进行类似的营养干预与脑血流改善有关。

方法：

在巴黎大区 (Laribosière-Fernand Widal) 的一个记忆中心进行的随机对照试验。 根据全面的神经心理学和临床评估、大脑 3-Tesla MRI、FDG TEP 扫描仪和 CSF 生物标志物诊断 AD 后，将包括所有参与者。

试用概述：

• 签署知情同意书后，参与者 (N=70) 将被随机分配到干预组（即 生酮饮食改良阿特金斯 2:1）或对照组（即 正常饮食+营养建议）
• 随访 = 12 个月，3 次临床就诊：基线、6 个月和 12 个月
• 两组均有 6 次营养师咨询（第 1 天、第 15 天、第 1 个月、第 3 个月、第 5 个月、第 9 个月）

• 所有访问包括：

  • 使用尿带测量酮症
  • 认知评估：MMSE、CDR
  • 日常功能评估：ADSC-ADL-Pi
  • 生活质量评估：SF-36
• 12 个月后，参与者将接受另一次大脑 FDG PET 扫描仪以评估大脑新陈代谢的变化。 所有的 PET 分析都将由随机组盲法的核医学医师进行。
• 样本量的理由：

每组 N= 35 名患者的样本量将允许估计任何大于或等于 75% 的 KD 依从性，精度至少为 ± 15%。 此外，它将允许估计主要临床和生物学终点的平均值，其精度等于其 SD 的 35%，这将允许针对该主题的下一个更大的 RCT 优化设计和样本量计算。

• 在整个研究过程中将监测饮食的依从性和潜在的不良反应。 与 KD 相关的酮症成就和酮尿症将通过尿检确认。
• 一位研究营养师将在 3 次访问和 3 次额外咨询中向所有参与者提供指导。 来自干预组的个人将获得食物清单和关于生酮食物的具体建议。 来自国家法国营养计划的营养建议将提供给对照组的参与者
• 研究方案将与我们的临床研究部门一起编写，并获得法国伦理委员会 (Comité de Protection des Personnes) 的批准