La dieta cetogénica para la enfermedad de Alzheimer (CETOMA)

Contexto de investigación:

Junto con las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares, la neuroinflamación provocada por la respuesta inmune innata del sistema nervioso central juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). El depósito de ß-amiloide y las lesiones de tau se acompañan de microglía y astrocitos activados. Estas células liberan citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que causan neuroinflamación crónica. A su vez, la neuroinflamación promueve la neurodegeneración y la producción de ß-amiloide. Se han demostrado muchas relaciones no solo entre el metabolismo de la glucosa y la neuroinflamación, sino también entre el metabolismo de la glucosa y la EA. La hiperglucemia promueve la neuroinflamación que conduce al estrés oxidativo y la neurodegeneración. La resistencia a la insulina (por ejemplo, en la diabetes tipo 2) o los niveles bajos de IGF-1 se asocian con una mayor producción de ß-amiloide. En ausencia de glucosa, el cerebro puede usar otro combustible: cuerpos cetogénicos (KB) producidos por oxidación de ácidos grasos. La dieta cetogénica (KD) (definida por una ingesta baja de carbohidratos (< 10 %) en modelos animales con DA condujo a un deterioro cognitivo más lento, disminución de la neuroinflamación y depósito de amiloide y tau. En humanos, la KD es segura y es un tratamiento eficaz y validado de la epilepsia resistente a los medicamentos para disminuir el número de convulsiones y mejorar el desarrollo cognitivo en niños epilépticos. En AD, aunque KD se publicita dentro de la comunidad, los datos basados ​​en evidencia con respecto a la eficiencia son escasos.

Estado del arte y observaciones preliminares: Estudios preclínicos: - Los cuerpos cetónicos pueden tener un efecto neuroprotector frente a la toxicidad de beta-amiloide. En neuronas hipocampales cultivadas de ratas, la aplicación directa de la cetona ß-hidroxibutirato en concentraciones relevantes protege las neuronas hipocampales de la toxicidad beta-amiloide. Sin embargo, la adición de ß-hidroxibutirato revirtió la toxicidad de Aß, actuando en cambio como un factor de crecimiento que duplicó el número de células sobrevivientes. - En ratones 3xTgAD, una dieta cetogénica suprimió la patología beta-amiloide y tau en el cerebro; los ratones alimentados con cetogénicos también experimentaron un rendimiento cognitivo superior en comparación con el control: memoria mejorada. Asimismo, en otro modelo de EA (ratones jóvenes APP/V717I), una dieta KD vs control se asoció con niveles más bajos de amiloide. - Varios otros estudios en animales han resaltado los beneficios clínicos potenciales de KD: función visuoespacial mejorada en perros ancianos, función motora mejorada en modelos de ratones amiloide y tau, en ratones knock-in APP/PS1 o en ratas viejas.

Estudios en humanos: un ensayo clínico evaluó específicamente la viabilidad de una dieta cetogénica muy alta en grasas en participantes con EA, con un seguimiento de 3 meses. Esta dieta demostró ser factible en participantes CDR 0,5 y CDR 1. Además, todos los participantes menos uno se adaptaron a la dieta y lograron la cetosis. Los que completaron el estudio mostraron una mejora cognitiva significativa en la escala ADAScog. - Un par de estudios han examinado el impacto de la suplementación con KD o MCT en participantes afectados por EA de leve a moderada. Cuatro de ellos sugirieron beneficios clínicos en términos de memoria a corto plazo o función visuoespacial, especialmente en aquellos que no tenían ningún alelo APOE-e4. No obstante, todos estos estudios incluyeron muestras pequeñas de participantes (N < 50) y/o seguimiento corto (< 3 meses). - Recientemente, una bebida cetogénica mostró resultados prometedores en términos de energía cerebral y cognición en sujetos con DCL. Una intervención nutricional similar, en personas con EA, se asoció con mejoras en el flujo sanguíneo cerebral utilizando imágenes PET después de 45 días.

Métodos:

Ensayo controlado aleatorio realizado en un centro de memoria en la región de París (Laribosière-Fernand Widal). Todos los participantes serán incluidos después del diagnóstico de EA basado en evaluaciones clínicas y neuropsicológicas integrales, resonancia magnética de 3-Tesla del cerebro, escáner FDG TEP y biomarcadores del LCR.

Descripción general del ensayo:

• Después de firmar el consentimiento informado, los participantes (N=70) serán asignados aleatoriamente al grupo de intervención (es decir, dieta cetogénica modificada Atkins 2:1) o al grupo de control (es decir, dieta normal + consejo nutricional)
• Seguimiento = 12 meses con 3 visitas clínicas: basal, 6 y 12 meses
• 6 consultas dietéticas en ambos grupos (día 1, día 15, mes 1, mes 3, mes 5, mes 9)

• Todas las visitas comprenden:

  • medir la cetosis usando tiras urinarias
  • evaluación cognitiva: MMSE, CDR
  • evaluación del funcionamiento diario: ADSC-ADL-Pi
  • evaluación de la calidad de vida: SF-36
• Después de 12 meses, los participantes se someterán a otro escáner FDG PET cerebral para evaluar el cambio en el metabolismo cerebral. Todos los análisis PET serán realizados por médicos nucleares cegados al grupo de aleatorización.
• Justificación del tamaño de la muestra:

Un tamaño de muestra de N= 35 pacientes por grupo permitirá estimar cualquier adherencia a KD mayor o igual al 75% con una precisión de al menos ± 15%. Además, permitirá estimar los valores medios de los principales puntos finales clínicos y biológicos de interés con una precisión igual al 35 % de su DE, lo que permitirá optimizar el diseño y el cálculo del tamaño de la muestra para un próximo ECA más grande sobre este tema.

• El cumplimiento de la dieta y los posibles efectos adversos se controlarán durante todo el estudio. El logro de la cetosis y la cetonuria relacionada con la KD se confirmarán mediante pruebas de orina.
• Todos los participantes recibirán instrucciones de los dietistas de un estudio, en las 3 visitas y en 3 consultas adicionales. Las personas del grupo de intervención recibirán listas de alimentos y recomendaciones específicas sobre alimentos cetogénicos. Se darán consejos nutricionales del Programa Nacional Francés de Nutrición a los participantes del grupo de control.
• El protocolo del estudio será escrito con nuestra Unidad de Investigación Clínica y aprobado por el Comité de Ética francés (Comité de Protection des Personnes)