Den ketogene diæt til Alzheimers sygdom (CETOMA)

Forskningskontekst:

Ved siden af ​​de amyloide plaques og neurofibrillære sammenfiltringer spiller neuroinflammationen udløst af centralnervesystemets medfødte immunrespons en central rolle i patogenesen af ​​Alzheimers sygdom (AD). ß-amyloidaflejring og tau-læsioner er ledsaget af aktiverede mikroglia og astrocytter. Disse celler frigiver proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, der forårsager kronisk neuroinflammation. Til gengæld fremmer neuroinflammation neurodegeneration og ß-amyloidproduktion. Mange sammenhænge er blevet påvist ikke kun mellem glucosemetabolisme og neuroinflammation, men også mellem glucosemetabolisme og AD. Hyperglykæmi fremmer neuroinflammation, der fører til oxidativt stress og neurodegeneration. Insulinresistens (f.eks. ved type 2-diabetes) eller lave IGF-1-niveauer er forbundet med øget ß-amyloidproduktion. I fravær af glukose kan hjernen bruge et andet brændstof: ketogene legemer (KB) produceret ved oxidation af fedtsyrer. Den ketogene diæt (KD) (defineret ved lavt kulhydratindtag (< 10%) i AD-dyremodeller førte til et langsommere kognitivt fald, nedsat neuroinflammation og amyloid- og tau-aflejring. Hos mennesker er KD sikker og er en effektiv valideret behandling af lægemiddelresistent epilepsi for at mindske antallet af anfald og forbedre den kognitive udvikling hos epileptiske børn. I AD, selvom KD offentliggøres i samfundet, er evidensbaserede data vedrørende effektivitet knappe.

State of art og foreløbige observationer: Prækliniske undersøgelser: - Ketonlegemer kan have en neurobeskyttende effekt mod beta-amyloid toksicitet. I dyrkede hippocampale neuroner fra rotter beskytter den direkte påføring af ketonen ß-hydroxybutyrat i relevante koncentrationer hippocampale neuroner mod beta-amyloid toksicitet. Tilsætningen af ​​ß-hydroxybutyrat vendte imidlertid Aß-toksiciteten og fungerede i stedet som en vækstfaktor, der fordoblede antallet af overlevende celler. - Hos 3xTgAD-mus undertrykte en ketogen diæt beta-amyloid og tau-patologi i hjernen; de ketogene fodrede mus oplevede også overlegen kognitiv præstation sammenlignet med kontrol: forbedret hukommelse. Ligeledes i en anden model af AD (APP/V717I unge mus) var en KD vs kontrol diæt forbundet med lavere amyloidniveauer. - Flere andre dyreforsøg har fremhævet de potentielle kliniske fordele ved KD: forbedret visuo-spatial funktion hos ældre hunde, forbedret motorisk funktion i amyloid- og tau-modeller af mus, hos APP/PS1-knock-in-mus eller hos gamle rotter.

Menneskelige undersøgelser - Et klinisk forsøg vurderede specifikt gennemførligheden af ​​en meget fedtrig ketogen diæt hos deltagere med AD, med en 3-måneders opfølgning. Denne diæt viste sig at være mulig for CDR 0,5 og CDR 1 deltagere. Desuden tilpassede alle deltagerne undtagen én diæten og opnåede ketose. Undersøgelsesafsluttere viste signifikant kognitiv forbedring på ADAScog-skalaen. - Et par studier har undersøgt virkningen af ​​KD- eller MCT-tilskud hos deltagere, der er ramt af mild-tomoderat AD. Fire af dem foreslog kliniske fordele i form af korttidshukommelse eller visuo-spatial funktion, især hos dem, der ikke havde nogen APOE-e4-allel. Ikke desto mindre omfattede alle disse undersøgelser små prøver af deltagere (N < 50) og/eller kort opfølgning (< 3 måneder). - For nylig viste en ketogen drik lovende resultater med hensyn til hjerneenergi og kognition hos MCI-personer. En lignende ernæringsintervention hos personer med AD var forbundet med forbedringer i cerebral blodgennemstrømning ved brug af PET-billeddannelse efter 45 dage.

Metoder:

Randomiseret kontrolleret forsøg udført i et hukommelsescenter i Paris-regionen (Laribosière-Fernand Widal). Alle deltagere vil blive inkluderet efter diagnose af AD baseret på omfattende neuropsykologiske og kliniske vurderinger, hjerne 3-Tesla MRI, FDG TEP scanner og CSF biomarkører.

Prøveoversigt:

• Efter at have underskrevet det informerede samtykke, vil deltagerne (N=70) blive tilfældigt tildelt enten til interventionsgruppen (dvs. ketogen diæt modificeret Atkins 2:1) eller til kontrolgruppen (dvs. normal kost + ernæringsråd)
• Opfølgning = 12 måneder med 3 klinikbesøg: baseline, 6 og 12 måneder
• 6 diætistkonsultationer i begge grupper (dag 1, dag 15, måned 1, måned 3, måned 5, måned 9)

• Alle besøg omfatter:

  • ketosemål ved hjælp af urinstrimler
  • kognitiv vurdering: MMSE, CDR
  • daglig funktionsvurdering: ADSC-ADL-Pi
  • livskvalitetsvurdering: SF-36
• Efter 12 måneder vil deltagerne gennemgå endnu en hjerne FDG PET-scanner for at vurdere ændringer i hjernens stofskifte. Alle PET-analyser vil blive udført af nuklearmedicinske læger blindet fra randomiseringsgruppen.
• Begrundelse for stikprøvestørrelse:

En stikprøvestørrelse på N= 35 patienter pr. gruppe vil tillade et estimat af enhver overholdelse af KD større eller lig med 75 % med en præcision på mindst ± 15 %. Derudover vil det gøre det muligt at estimere middelværdierne for de vigtigste kliniske og biologiske endepunkter af interesse med en præcision svarende til 35% af deres SD, hvilket vil gøre det muligt at optimere designet og prøvestørrelsesberegningen for en næste større RCT om dette emne.

• Overholdelse af diæt og potentielle bivirkninger vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen. Opnåelse af ketose og ketonuri relateret til KD vil blive bekræftet ved hjælp af urinprøver.
• Alle deltagerne vil blive givet instruktioner af en undersøgelsesdiætist ved de 3 besøg og i 3 yderligere konsultationer. Personer fra interventionsgruppen vil få madlister og specifikke anbefalinger om ketogen mad. Ernæringsråd fra det nationale franske ernæringsprogram vil blive givet til deltagerne i kontrolgruppen
• Studieprotokollen vil blive skrevet med vores kliniske forskningsenhed og godkendt af den franske etiske komité (Comité de Protection des Personnes)