Dieta ketogeniczna w chorobie Alzheimera (CETOMA)

Kontekst badawczy:

Oprócz blaszek amyloidowych i splotów neurofibrylarnych, zapalenie nerwów wywołane przez wrodzoną odpowiedź immunologiczną ośrodkowego układu nerwowego odgrywa główną rolę w patogenezie choroby Alzheimera (AD). Odkładanie się ß-amyloidu i zmianom tau towarzyszy aktywacja mikrogleju i astrocytów. Komórki te uwalniają prozapalne cytokiny i chemokiny powodujące przewlekłe zapalenie nerwów. Z kolei zapalenie nerwów sprzyja neurodegeneracji i produkcji ß-amyloidu. Wykazano wiele zależności nie tylko między metabolizmem glukozy a stanem zapalnym układu nerwowego, ale także między metabolizmem glukozy a AD. Hiperglikemia sprzyja stanom zapalnym układu nerwowego, co prowadzi do stresu oksydacyjnego i neurodegeneracji. Insulinooporność (np. w cukrzycy typu 2) lub niski poziom IGF-1 są związane ze zwiększoną produkcją ß-amyloidu. W przypadku braku glukozy mózg może wykorzystywać inne paliwo: ciała ketogeniczne (KB) wytwarzane w wyniku utleniania kwasów tłuszczowych. Dieta ketogeniczna (KD) (zdefiniowana przez niskie spożycie węglowodanów (< 10%) w modelach zwierzęcych AD doprowadziła do wolniejszego spadku funkcji poznawczych, zmniejszenia stanu zapalnego nerwów oraz odkładania się amyloidu i białka tau. U ludzi KD jest bezpiecznym i skutecznym, zwalidowanym sposobem leczenia padaczki lekoopornej w celu zmniejszenia liczby napadów i poprawy rozwoju poznawczego u dzieci z padaczką. W AD, chociaż KD jest nagłaśniane w społeczności, danych opartych na dowodach dotyczących skuteczności jest niewiele.

Stan wiedzy i wstępne obserwacje: Badania przedkliniczne: - Ciała ketonowe mogą odgrywać działanie neuroprotekcyjne przeciwko toksyczności beta-amyloidu. W hodowanych neuronach hipokampa szczurów bezpośrednie podanie ß-hydroksymaślanu ketonu w odpowiednich stężeniach chroni neurony hipokampa przed toksycznością beta-amyloidu. Dodatek ß-hydroksymaślanu odwrócił jednak toksyczność Aß, działając zamiast tego jako czynnik wzrostu, który podwoił liczbę przeżywających komórek. - U myszy 3xTgAD dieta ketogeniczna hamowała patologię beta-amyloidu i białka tau w mózgu; myszy karmione ketogenem również doświadczyły lepszej wydajności poznawczej w porównaniu z grupą kontrolną: lepsza pamięć. Podobnie, w innym modelu AD (młode myszy APP/V717I), dieta KD w porównaniu z dietą kontrolną była związana z niższymi poziomami amyloidu. - Kilka innych badań na zwierzętach podkreśliło potencjalne korzyści kliniczne KD: poprawa funkcji wzrokowo-przestrzennych u starszych psów, poprawa funkcji motorycznych w modelach amyloidowych i tau myszy, u myszy z knock-in APP/PS1 lub u starych szczurów.

Badania na ludziach - W badaniu klinicznym szczegółowo oceniono wykonalność bardzo wysokotłuszczowej diety ketogenicznej u uczestników z AD, z 3-miesięczną obserwacją. Ta dieta okazała się wykonalna u uczestników z CDR 0,5 i CDR 1. Ponadto wszyscy uczestnicy poza jednym przystosowali się do diety i osiągnęli stan ketozy. Osoby, które ukończyły badanie, wykazały znaczną poprawę funkcji poznawczych w skali ADAScog. - W kilku badaniach zbadano wpływ suplementacji KD lub MCT na uczestników dotkniętych łagodną lub umiarkowaną AD. Czterech z nich sugerowało korzyści kliniczne w zakresie pamięci krótkotrwałej lub funkcji wzrokowo-przestrzennych, zwłaszcza u osób, które nie miały żadnego allelu APOE-e4. Niemniej jednak wszystkie te badania obejmowały małe grupy uczestników (N < 50) i/lub krótką obserwację (< 3 miesiące). - Niedawno napój ketogeniczny wykazał obiecujące wyniki pod względem energii mózgu i funkcji poznawczych u pacjentów z MCI. Podobna interwencja żywieniowa u osób z AD wiązała się z poprawą przepływu krwi w mózgu przy użyciu obrazowania PET po 45 dniach.

Metody:

Randomizowana kontrolowana próba przeprowadzona w jednym ośrodku pamięci w Regionie Paryskim (Laribosière-Fernand Widal). Wszyscy uczestnicy zostaną włączeni po rozpoznaniu AD na podstawie kompleksowej oceny neuropsychologicznej i klinicznej, rezonansu magnetycznego mózgu 3-Tesla, skanera FDG TEP i biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego.

Przegląd wersji próbnej:

• Po podpisaniu świadomej zgody uczestnicy (N=70) zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencyjnej (tj. dieta ketogeniczna zmodyfikowana Atkinsa 2:1) lub do grupy kontrolnej (tj. normalna dieta + porady żywieniowe)
• Obserwacja = 12 miesięcy z 3 wizytami w klinice: wyjściowo, 6 i 12 miesięcy
• 6 konsultacji dietetycznych w obu grupach (dzień 1, dzień 15, miesiąc 1, miesiąc 3, miesiąc 5, miesiąc 9)

• Wszystkie wizyty obejmują:

  • pomiar ketozy za pomocą pasków moczowych
  • ocena funkcji poznawczych: MMSE, CDR
  • ocena codziennego funkcjonowania: ADSC-ADL-Pi
  • ocena jakości życia: SF-36
• Po 12 miesiącach uczestnicy przejdą kolejny skaner FDG PET mózgu, aby ocenić zmiany w metabolizmie mózgu. Wszystkie analizy PET będą wykonywane przez lekarzy medycyny nuklearnej zaślepionych z grupy randomizacyjnej.
• Uzasadnienie wielkości próby:

Wielkość próby N = 35 pacjentów na grupę pozwoli oszacować przestrzeganie KD większe lub równe 75% z dokładnością co najmniej ± 15%. Ponadto pozwoli oszacować średnie wartości głównych klinicznych i biologicznych punktów końcowych będących przedmiotem zainteresowania z dokładnością równą 35% ich SD, co pozwoli zoptymalizować projekt i obliczenia wielkości próby dla kolejnego większego RCT na ten temat.

• Przestrzeganie diety i potencjalne działania niepożądane będą monitorowane przez cały czas trwania badania. Osiągnięcie ketozy i ketonurii związanej z KD zostanie potwierdzone badaniem moczu.
• Wszyscy uczestnicy otrzymają instrukcje od dietetyków jednego badania, na 3 wizytach i 3 dodatkowych konsultacjach. Osoby z grupy interwencyjnej otrzymają listy żywności i szczegółowe zalecenia dotyczące diety ketogenicznej. Uczestnicy grupy kontrolnej otrzymają porady żywieniowe z Narodowego Francuskiego Programu Żywieniowego
• Protokół badania zostanie sporządzony z naszą Jednostką ds. Badań Klinicznych i zatwierdzony przez francuską Komisję Etyki (Comité de Protection des Personnes)