La dieta chetogenica per la malattia di Alzheimer (CETOMA)

Contesto della ricerca:

Accanto alle placche amiloidi e ai grovigli neurofibrillari, la neuroinfiammazione innescata dalla risposta immunitaria innata del sistema nervoso centrale gioca un ruolo centrale nella patogenesi della malattia di Alzheimer (AD). La deposizione di ß-amiloide e le lesioni tau sono accompagnate da microglia e astrociti attivati. Queste cellule rilasciano citochine e chemochine proinfiammatorie che causano neuroinfiammazione cronica. A sua volta, la neuroinfiammazione promuove la neurodegenerazione e la produzione di ß-amiloide. Molte relazioni sono state dimostrate non solo tra il metabolismo del glucosio e la neuroinfiammazione, ma anche tra il metabolismo del glucosio e l'AD. L'iperglicemia promuove la neuroinfiammazione che porta allo stress ossidativo e alla neurodegenerazione. L'insulino-resistenza (ad esempio nel diabete di tipo 2) o bassi livelli di IGF-1 sono associati ad un aumento della produzione di ß-amiloide. In assenza di glucosio, il cervello può utilizzare un altro combustibile: i corpi chetogenici (KB) prodotti dall'ossidazione degli acidi grassi. La dieta chetogenica (KD) (definita da un basso apporto di carboidrati (<10%) nei modelli animali AD ha portato a un declino cognitivo più lento, a una diminuzione della neuroinfiammazione e alla deposizione di amiloide e tau. Negli esseri umani, il KD è sicuro ed è un efficace trattamento convalidato dell'epilessia resistente ai farmaci per ridurre il numero di crisi e migliorare lo sviluppo cognitivo nei bambini epilettici. In AD, sebbene KD sia pubblicizzato all'interno della comunità, i dati basati sull'evidenza relativi all'efficienza sono scarsi.

Stato dell'arte e osservazioni preliminari: Studi preclinici: - I corpi chetonici possono svolgere un effetto neuroprotettivo contro la tossicità del beta-amiloide. Nei neuroni ippocampali in coltura dei ratti, l'applicazione diretta del chetone ß-idrossibutirrato in concentrazioni rilevanti protegge i neuroni ippocampali dalla tossicità della beta-amiloide. L'aggiunta di ß-idrossibutirrato, tuttavia, ha invertito la tossicità dell'Aß, agendo invece come fattore di crescita che ha raddoppiato il numero di cellule sopravvissute. - Nei topi 3xTgAD, una dieta chetogenica ha soppresso la patologia beta-amiloide e tau nel cervello; i topi alimentati con chetogenica hanno anche sperimentato prestazioni cognitive superiori rispetto al controllo: memoria migliorata. Allo stesso modo, in un altro modello di AD (topi giovani APP/V717I), una dieta KD rispetto a una dieta di controllo era associata a livelli di amiloide inferiori. - Diversi altri studi sugli animali hanno evidenziato i potenziali benefici clinici della KD: miglioramento della funzione visuo-spaziale nei cani anziani, miglioramento della funzione motoria nei modelli di topi amiloide e tau, nei topi knock-in APP/PS1 o nei ratti anziani.

Studi sull'uomo - Uno studio clinico ha valutato specificamente la fattibilità di una dieta chetogenica molto ricca di grassi nei partecipanti con AD, con un follow-up di 3 mesi. Questa dieta si è dimostrata fattibile nei partecipanti CDR 0,5 e CDR 1. Inoltre, tutti i partecipanti tranne uno si sono adattati alla dieta e hanno raggiunto la chetosi. I partecipanti allo studio hanno mostrato un significativo miglioramento cognitivo sulla scala ADAScog. - Un paio di studi hanno esaminato l'impatto dell'integrazione di KD o MCT nei partecipanti affetti da AD da lieve a moderato. Quattro di loro hanno suggerito benefici clinici in termini di memoria a breve termine o funzione visuo-spaziale, specialmente in coloro che non avevano alcun allele APOE-e4. Tuttavia tutti questi studi includevano piccoli campioni di partecipanti (N < 50) e/o brevi follow-up (< 3 mesi). - Recentemente una bevanda chetogenica ha mostrato risultati promettenti in termini di energia cerebrale e cognizione nei soggetti MCI. Un simile intervento nutrizionale, in soggetti con AD, è stato associato a miglioramenti del flusso sanguigno cerebrale mediante imaging PET dopo 45 giorni.

Metodi:

Studio controllato randomizzato condotto in un centro della memoria nella regione di Parigi (Laribosière-Fernand Widal). Tutti i partecipanti saranno inclusi dopo la diagnosi di AD sulla base di valutazioni neuropsicologiche e cliniche complete, MRI cerebrale 3-Tesla, scanner FDG TEP e biomarcatori CSF.

Panoramica della prova:

• Dopo aver firmato il consenso informato, i partecipanti (N = 70) verranno assegnati in modo casuale al gruppo di intervento (es. dieta chetogenica modificata Atkins 2:1) o al gruppo di controllo (es. dieta normale + consigli nutrizionali)
• Follow-up = 12 mesi con 3 visite cliniche: basale, 6 e 12 mesi
• 6 consulti dietetici in entrambi i gruppi (giorno 1, giorno 15, mese 1, mese 3, mese 5, mese 9)

• Tutte le visite comprendono:

  • misura della chetosi utilizzando strisce urinarie
  • valutazione cognitiva: MMSE, CDR
  • valutazione del funzionamento quotidiano: ADSC-ADL-Pi
  • valutazione della qualità della vita: SF-36
• Dopo 12 mesi, i partecipanti saranno sottoposti a un altro scanner PET FDG cerebrale per valutare il cambiamento nel metabolismo cerebrale. Tutte le analisi PET saranno eseguite da medici di medicina nucleare accecati dal gruppo di randomizzazione.
• Giustificazione della dimensione del campione:

Una dimensione del campione di N= 35 pazienti per gruppo consentirà una stima di qualsiasi aderenza a KD maggiore o uguale al 75% con una precisione di almeno ± 15%. Inoltre consentirà di stimare i valori medi dei principali endpoint clinici e biologici di interesse con una precisione pari al 35% della loro DS, che consentirà di ottimizzare il disegno e il calcolo della dimensione del campione per un successivo RCT più ampio su questo argomento.

• L'aderenza alla dieta e i potenziali effetti avversi saranno monitorati durante lo studio. Il raggiungimento della chetosi e la chetonuria correlata alla KD saranno confermati mediante test urinari.
• Tutti i partecipanti riceveranno istruzioni da uno studio dietisti, alle 3 visite e in 3 consultazioni aggiuntive. Agli individui del gruppo di intervento verranno forniti elenchi di alimenti e raccomandazioni specifiche sul cibo chetogenico. Ai partecipanti del gruppo di controllo verranno forniti consigli nutrizionali dal programma nutrizionale nazionale francese
• Il protocollo dello studio sarà scritto con la nostra unità di ricerca clinica e approvato dal Comitato etico francese (Comité de Protection des Personnes)