Étude de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'efficacité du PBGM01 chez des sujets pédiatriques atteints de gangliosidose à GM1 (Imagine-1)

Critère d'intégration:

• Tous les patients : diagnostic de gangliosidose GM1 documenté basé sur le génotypage confirmant 2 mutations du gène GLB1 et déficit documenté en enzyme bêta-galactosidase par des tests de laboratoire
• Âge : 4 à 36 mois (la première cohorte sera de 12 à 36 mois)

Sujets:

• Infantile précoce (type 1) : sujets qui présentent des signes et/ou des symptômes de gangliosidose GM1 qui ont commencé à l'âge de 6 mois ou avant et qui ont encore des étapes de développement spécifiques
• Infantile d'apparition tardive (type 2a) : sujets qui présentent des signes et/ou des symptômes de gangliosidose GM1 qui ont commencé entre 6 et 18 mois et qui ont encore des étapes de développement spécifiques

Critère d'exclusion:

1. Tout déficit neurocognitif cliniquement significatif non attribuable à la gangliosidose GM1 ou à toute autre affection pouvant, de l'avis de l'investigateur, confondre l'interprétation des résultats de l'étude.
2. Si un sujet a eu une maladie aiguë nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours suivant l'inscription, les antécédents doivent être discutés avec le moniteur médical du promoteur avant d'autoriser l'inscription du sujet.
3. Antécédents d'assistance respiratoire assistée par ventilation ou besoin de trachéotomie en raison de leur maladie.
4. Crise réfractaire ou épilepsie non contrôlée définie comme ayant eu un épisode d'état de mal épileptique, ou des crises nécessitant une hospitalisation dans les 30 jours précédant l'administration de PBGM01.
5. Toute contre-indication à la procédure d'administration de l'ICM, y compris les contre-indications à l'imagerie fluoroscopique et à l'anesthésie ou toute condition qui augmenterait le risque de résultats indésirables de la procédure de l'ICM, y compris, mais sans s'y limiter, la présence d'une lésion occupant de l'espace provoquant des effets de masse ou des signes de augmentation de la pression intracrânienne, lésion occupant de l'espace dans la fosse postérieure ou le foramen magnum, anatomie vasculaire aberrante telle qu'une grosse artère cérébelleuse postéro-inférieure médiane, anatomie veineuse aberrante telle qu'une grosse veine cérébelleuse ou un sinus occipital, ou anomalies anatomiques congénitales telles qu'une malformation de Chiari .
6. Toute contre-indication à l'IRM ou à la ponction lombaire (LP).
7. Thérapie génique antérieure.
8. Utilisation du miglustat dans les 48 heures précédant l'administration de PBGM01. L'utilisation du miglustat est interdite pendant toute la durée de l'étude.
9. Utilisation d'une enzymothérapie substitutive ou d'une autre thérapie expérimentale dans les 5 demi-vies avant l'administration de PBGM01. L'utilisation de substituts enzymatiques est interdite tout au long de l'étude.
10. Réception d'un vaccin dans les 14 jours suivant l'administration.
11. Estimer le débit de filtration glomérulaire (eGFR) < 30 mL/minute en fonction de la créatinine
12. Coagulopathie (INR > 1,5) ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT] > 40 secondes
13. Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 000 par μL.
14. AST ou ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5x LSN
15. Cardiomyopathie (dépistage du niveau de troponine au-dessus de la LSN).
16. Neuropathie périphérique
17. Conditions médicales ou anomalies de laboratoire ou des signes vitaux qui augmenteraient le risque de complications de l'injection intra-citerne magna, de l'anesthésie, de la fluoroscopie, de la LP et/ou de l'IRM, y compris une température supérieure à 38 °C, une saturation en oxygène inférieure à 95 % dans l'air ambiant ou les besoins en oxygène de base , rythme cardiaque ou respiratoire anormal pour l'âge du sujet, tension artérielle anormale pour l'âge ou signe d'infection.
18. Toute condition (par exemple, antécédents de toute maladie, preuve de toute maladie actuelle, toute découverte lors d'un examen physique ou toute anomalie de laboratoire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif pendant la procédure d'administration ou interférerait avec évaluation de PBGM01 ou interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.