Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PBGM01 bei pädiatrischen Patienten mit GM1-Gangliosidose (Imagine-1)

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten: Dokumentierte GM1-Gangliosidose-Diagnose basierend auf Genotypisierung, die 2 Mutationen im GLB1-Gen bestätigt, und dokumentierter Mangel an Beta-Galactosidase-Enzym durch Labortests
• Alter: 4 bis 36 Monate (erste Kohorte wird 12-36 Monate sein)

Themen:

• Infantiler Frühbeginn (Typ 1): Patienten mit Anzeichen und/oder Symptomen einer GM1-Gangliosidose, die im Alter von oder vor dem 6. Lebensmonat begonnen haben und bei denen spezifische Entwicklungsmeilensteine ​​verbleiben
• Infantil mit spätem Ausbruch (Typ 2a): Patienten mit Anzeichen und/oder Symptomen einer GM1-Gangliosidose, die zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat begonnen haben und bei denen spezifische Entwicklungsmeilensteine ​​verbleiben

Ausschlusskriterien:

1. Jedes klinisch signifikante neurokognitive Defizit, das nicht auf eine GM1-Gangliosidose oder einen anderen Zustand zurückzuführen ist, der nach Meinung des Prüfarztes die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen kann.
2. Wenn ein Proband innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung eine akute Krankheit hatte, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, muss die Anamnese mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden, bevor der Proband aufgenommen werden kann.
3. Vorgeschichte einer beatmungsunterstützten Atemunterstützung oder Notwendigkeit einer Tracheostomie als Folge ihrer Krankheit.
4. Hartnäckiger Anfall oder unkontrollierte Epilepsie, definiert als eine Episode des Status epilepticus oder Anfälle, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung von PBGM01 erforderten.
5. Jegliche Kontraindikationen für das ICM-Verabreichungsverfahren, einschließlich Kontraindikationen für die fluoroskopische Bildgebung und Anästhesie oder jegliche Bedingungen, die das Risiko unerwünschter Folgen des ICM-Verfahrens erhöhen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Vorhandensein einer raumfordernden Läsion, die Masseneffekte oder Anzeichen von verursacht erhöhter intrakranieller Druck, raumfordernde Läsion in der hinteren Schädelgrube oder im Foramen magnum, abweichende Gefäßanatomie wie eine große Mittellinie der hinteren unteren Kleinhirnarterie, abweichende Venenanatomie wie eine große Kleinhirnvene oder ein Sinus occipitalis oder angeborene anatomische Anomalien wie eine Chiari-Fehlbildung .
6. Jede Kontraindikation für MRT oder Lumbalpunktion (LP).
7. Vorherige Gentherapie.
8. Anwendung von Miglustat innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung von PBGM01. Die Anwendung von Miglustat ist während der gesamten Studie verboten.
9. Anwendung einer Enzymersatztherapie oder einer anderen Prüftherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung von PBGM01. Die Verwendung von Enzymersatz ist während der gesamten Studie verboten.
10. Erhalt eines Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung.
11. Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/Minute basierend auf Kreatinin
12. Koagulopathie (INR > 1,5) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT] > 40 Sekunden
13. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100.000 pro μl.
14. AST oder ALT > 3-mal die Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5x ULN
15. Kardiomyopathie (Screening des Troponinspiegels über dem ULN).
16. Periphere Neuropathie
17. Medizinische Bedingungen oder Labor- oder Vitalzeichenanomalien, die das Risiko von Komplikationen durch intrazisternale Injektion, Anästhesie, Fluoroskopie, LP und/oder MRT erhöhen würden, einschließlich Temperatur über 38 °C, Sauerstoffsättigung unter 95 % bei Raumluft oder Grundlinien-Sauerstoffbedarf , altersbedingte Herzfrequenz oder Atemfrequenz, altersbedingter Blutdruckabfall oder Hinweise auf eine Infektion.
18. Jeder Zustand (z. B. Vorgeschichte einer Krankheit, Anzeichen einer aktuellen Krankheit, Befund bei körperlicher Untersuchung oder Laboranomalie), der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden während des Verabreichungsverfahrens einem unangemessenen Risiko aussetzen oder stören würde mit Bewertung von PBGM01 oder Interpretation der Probandensicherheit oder Studienergebnisse.