Anti-PD-1 et mDCF suivis d'une chimioradiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome anal épidermoïde de stade III. (INTERACT-ION)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé et daté,
• Âge ≥18 ans,
• Capacité à se conformer au protocole d'étude au jugement de l'Investigateur,
• Statut de performance ECOG-WHO ≤ 1,
• Carcinome anal épidermoïde prouvé histologiquement,

• Maladie localement avancée définie comme :

  • Stade III (TxN1 ou T4N0). Le ganglion lymphatique peut être considéré comme positif si l'un des critères suivants est satisfait :
  • Agrandissement (plus grand diamètre du petit axe > 1 cm pour les ganglions mésorectaux et > 1,5 cm pour les autres ganglions) OU,
  • Hétérogénéité ou nécrose OU,
  • Contours irréguliers OU,
  • Forte amélioration à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) OU,
  • Positivité sur tomographie par émission de positrons (TEP),
• Patient éligible au régime mDCF,
• Tomodensitométrie (TDM) réalisée dans les 30 jours précédant l'inclusion,
• IRM du bassin réalisée dans les 30 jours précédant l'inclusion,
• PET scan réalisé dans les 30 jours précédant l'inclusion,

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate : définie par les résultats des tests de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Numération plaquettaire ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) sans transfusion,
  • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9g/dL); la transfusion antérieure est autorisée,
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 X limite supérieure de la normale (LSN), (≤ 5 X limite supérieure de la normale (LSN) si métastases hépatiques connues)
  • Bilirubine sérique ≤ 2,5 X LSN (sauf patients atteints de la maladie de Gilbert connue et taux de bilirubine sérique ≤ 3 X LSN),
  • Clairance de la créatinine (ClCr) > 60 ml/min (par la formule Modification of Diet in Renal Disease [MDRD], formule Cockroft ou formule maladie rénale chronique [CKD]]),
• Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activée (PTT) ≤ 1,5 X LSN,
• Patient affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale française.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie ou radiothérapie pelvienne antérieurement reçues,
• Immunothérapie anti-tumorale antérieurement reçue (la vaccination contre le VPH est autorisée),
• Maladie métastatique,
• Diagnostic de tumeur maligne additionnelle dans les 3 ans précédant la date d'inclusion à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou du cancer in situ du col de l'utérus ou du sein réséqué curativement,
• Patient présentant une condition ou une maladie médicale ou psychiatrique, ce qui rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude,
• Participation actuelle à une étude d'un agent expérimental ou à la période d'exclusion,
• Grossesse, allaitement ou absence/refus d'une contraception adéquate chez les patientes fertiles pendant la durée du traitement et pendant 6 mois à compter de la dernière administration du traitement ; les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. De plus, les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière administration du traitement,
• Les participantes en âge de procréer et les participants masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire un taux de grossesse inférieur à 1 % par an) pendant l'étude. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer. si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus),
• Les méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte comprennent des méthodes telles que la contraception hormonale combinée associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable). ), certains dispositifs intra-utérins, tige de libération d'hormones intra-utérines, véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant), occlusion tubaire bilatérale, ou une partenaire féminine qui n'est pas en âge de procréer ou un partenaire masculin qui a subi une vasectomie. Les femmes et les partenaires féminines utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de barrière, c'est-à-dire un préservatif ou une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale).
• Patient sous tutelle, curatelle ou sous protection de justice
• Fonctions organiques inadéquates : état cardiaque non contrôlé, insuffisance cardiaque connue, coronaropathie instable, insuffisance respiratoire et maladie pulmonaire obstructive chronique,
• Diabète avec complications vasculaires ou neurovasculaires,
• Neuropathie périphérique préexistante ou troubles de l'audition,
• Séropositif au VIH avec un taux de CD4 inférieur à 400/mm3 (le test VIH est obligatoire avant l'inclusion),
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou active par le virus de l'hépatite C (VHC) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-VHB total (HBcAb) positif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif,
• Tuberculose active,
• Traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4 comme le ritonavir, l'indinavir, le kétoconazole, etc.,
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des médicaments de chimiothérapie à l'étude (taxanes, cisplatine, 5-FU, mitomycine, capécitabine) et déficit en dihydro pyrimidine déshydrogénase (DPD),
• Infection non contrôlée ou autre condition potentiellement mortelle,
• Déficience auditive connue qui contre-indique l'administration de cisplatine,
• Administration d'un vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude dont le besoin connu pour ce vaccin est connu pendant le traitement,
• Administration de phénytoïne prophylactique,
• Valeurs de laboratoire inadéquates : MDRD CrCl < 60 ml/min, nombre de neutrophiles < 1500/mm3, plaquettes < 100 000/mm3, bilirubine 2,5 x LSN, AST/ALT 2,5 x LSN
• Chirurgie majeure antérieure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 28 jours suivant l'inscription
• Tout traitement immunosuppresseur (c.-à-d. corticostéroïdes > 10 mg d'hydrocortisone ou dose équivalente) dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude,
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline) est autorisé,
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur,
• Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales préalablement traitées et présentant une stabilité radiologique et clinique sont autorisés,
• A déjà reçu un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4),
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'Ezabenlimab (BI 754091),
• Antécédents de maladie inflammatoire colorectale,
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou secondaire (les antécédents de pneumonite radique dans la fibrose du champ de rayonnement sont autorisés), ou preuve de pneumonite active nécessitant un traitement systémique 28 jours avant le début prévu du traitement à l'étude
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres AcM
• Antécédents de maladie inflammatoire colorectale chronique (colite ulcéreuse, maladie de Crohn),
• Antécédents de maladie conjonctive,
• Antécédents de maladies auto-immunes.