Anti-PD-1 och mDCF följt av kemoradioterapi hos patienter med anal skivepitelcancer i steg III. (INTERACT-ION)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat informerat samtycke,
• Ålder ≥18 år,
• Förmåga att följa studieprotokollet enligt utredarens bedömning,
• Prestandastatus ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologiskt bevisat analkarcinom av skivepitel,

• Lokalt avancerad sjukdom definieras som:

  • Steg III (TxN1 eller T4N0). Lymfkörtel kan anses vara positiv om något av följande kriterier är uppfyllt:
  • Förstoring (största kortaxeldiameter > 1 cm för mesorektala noder och > 1,5 cm för andra noder) ELLER,
  • Heterogenitet eller nekros ELLER,
  • Oregelbundna konturer ELLER,
  • Stark förbättring vid magnetisk resonanstomografi (MRI) ELLER,
  • Positivitet på positronemissionstomografi (PET) skanning,
• Patient som är berättigad till mDCF-kuren,
• Datortomografi (CT) skanning utförd inom 30 dagar före inkludering,
• MRT av bäcken utförd inom 30 dagar före inkludering,
• PET-skanning utförd inom 30 dagar före inkludering,

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion: definieras av följande laboratorietestresultat erhållna inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Trombocytantal ≥ 100 X 109/L (100 000/µL) utan transfusion,
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL); tidigare transfusion är tillåten,
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 X övre normalgräns (ULN), (≤ 5 X övre normalgräns (ULN) om kända levermetastaser)
  • Serumbilirubin ≤ 2,5 X ULN (förutom patienter med känd Gilberts sjukdom och serumbilirubinnivå ≤ 3 X ULN),
  • Kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (genom modifiering av kosten vid njursjukdom [MDRD], Cockroft formel eller kronisk njursjukdom [CKD] formel]),
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: International normalized ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X ULN,
• Patient ansluten till eller förmånstagare i det franska sjukförsäkringssystemet för social trygghet.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått kemoterapi eller bäckenstrålning,
• Tidigare fått antitumörimmunterapi (HPV-vaccination är tillåten),
• Metastaserande sjukdom,
• Diagnos av ytterligare malignitet inom 3 år före inkluderingsdatumet med undantag för kurativt behandlat basalcellscancer i huden och/eller kurativt resekerat in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer,
• Patient med något medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom som skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie,
• Aktuellt deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller i uteslutningsperioden,
• Graviditet, amning eller frånvaro/vägran av adekvat preventivmedel för fertila patienter under behandlingsperioden och i 6 månader från den senaste behandlingen; män måste avstå från att donera spermier under samma period. Dessutom kommer män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den senaste behandlingen.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare med partners i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. en graviditetsfrekvens på mindre än 1 % per år) under studien. En kvinna anses vara i fertil ålder. om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder),
• Preventivmedelsmetoder som resulterar i låg misslyckandefrekvens när de används konsekvent och korrekt inkluderar metoder som kombinerad hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar) ), vissa intrauterina enheter, intrauterin hormonfrisättande stam, sann sexuell avhållsamhet (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren), bilateral tubal ocklusion eller en kvinnlig partner som inte är i fertil ålder eller en manlig partner som har genomgått en vasektomi. Kvinnor och kvinnliga partners som använder hormonella preventivmedel måste också använda en barriärmetod, t.ex. kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal-/valvkapslar),
• Patient under förmyndarskap, kuratorskap eller under rättvisans skydd
• Otillräckliga organfunktioner: okontrollerat hjärttillstånd, känt hjärtsvikt, instabil koronaropati, andningssvikt och kronisk obstruktiv lungsjukdom,
• Diabetes med vaskulära eller neurovaskulära komplikationer,
• Redan existerande perifer neuropati eller nedsatt audition,
• HIV-positiv med CD4-tal under 400/mm3 (HIV-test är obligatoriskt före inkludering),
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV)-infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)-test vid screening. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt HBV-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening, är kvalificerade för studien. Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest,
• Aktiv tuberkulos,
• Samtidig behandling med CYP3A4-hämmare som ritonavir, indinavir, ketokonazol, etc,
• Känd överkänslighet eller kontraindikation mot någon av studiens kemoterapiläkemedel (taxaner, cisplatin, 5-FU, mitomycin, capecitabin) och underskott av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD),
• Okontrollerad infektion eller annat livsrisktillstånd,
• Känd hörselnedsättning som kontraindicerar administrering av cisplatin,
• Administrering av ett (försvagat) levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieterapi med känt behov av detta vaccin under behandlingen,
• Administrering av profylaktisk fenytoin,
• Otillräckliga laboratorievärden: MDRD CrCl < 60 ml/min, neutrofilantal < 1500/mm3, trombocyter < 100 000/mm3, bilirubin 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Tidigare större operation (kräver generell anestesi) inom 28 dagar efter inskrivningen
• All immunsuppressiv terapi (dvs. kortikosteroider > 10 mg hydrokortison eller motsvarande dos) inom 14 dagar före planerad start av studieterapi,
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt en systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs. kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin) är tillåtet,
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation,
• Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser och med radiologisk och klinisk stabilitet är tillåtna,
• Har tidigare fått ett anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) medel,
• Känd överkänslighet eller allergi mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller någon komponent i Ezabenlimab (BI 754091) formulering,
• historia av kolorektal inflammatorisk sjukdom,
• Historik av idiopatisk eller sekundär lungfibros (Historik av strålningspneumonit i strålningsfältsfibros är tillåten), eller tecken på aktiv pneumonit som kräver en systemisk behandling med 28 dagar före planerad start av studieterapi
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra mAbs
• Historik av kronisk kolorektal inflammatorisk sjukdom (ulcerös kolit, Crohns sjukdom),
• Historik av bindsjukdom,
• Historia om autoimmuna sjukdomar.