Anti-PD-1 og mDCF etterfulgt av kjemoradioterapi hos pasienter med stadium III plateepitel anal karsinom. (INTERACT-ION)

Inklusjonskriterier:

• Signert og datert informert samtykke,
• Alder ≥18 år,
• Evne til å overholde studieprotokollen etter etterforskerens vurdering,
• Ytelsesstatus ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologisk påvist plateepitel anal karsinom,

• Lokalt avansert sykdom definert som:

  • Trinn III (TxN1 eller T4N0). Lymfeknute kan betraktes som positiv hvis ett av følgende kriterier er oppfylt:
  • Forstørrelse (største kortaksediameter > 1 cm for mesorektale noder og > 1,5 cm for andre noder) ELLER,
  • Heterogenitet eller nekrose ELLER,
  • Uregelmessige konturer ELLER,
  • Sterk forbedring ved magnetisk resonansavbildning (MRI) ELLER,
  • Positivitet på positronemisjonstomografi (PET) skanning,
• Pasient som er kvalifisert for mDCF-regimet,
• Computertomografi (CT) skanning utført innen 30 dager før inkludering,
• MR av bekken utført innen 30 dager før inkludering,
• PET-skanning utført innen 30 dager før inkludering,

• Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon: definert av følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 7 dager før oppstart av studiebehandling:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Blodplateantall ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) uten transfusjon,
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dL); tidligere transfusjon er tillatt,
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X øvre normalgrense (ULN), (≤ 5 X øvre normalgrense (ULN) hvis kjente levermetastaser)
  • Serumbilirubin ≤ 2,5 X ULN (unntatt pasienter med kjent Gilbert-sykdom og serumbilirubinnivå ≤ 3 X ULN),
  • Kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (ved modifikasjon av kosthold ved nyresykdom [MDRD], Cockroft-formel eller formel for kronisk nyresykdom [CKD]),
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: International normalized ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X ULN,
• Pasient tilknyttet eller begunstiget av det franske helseforsikringssystemet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere mottatt kjemoterapi eller bekkenstrålebehandling,
• Tidligere mottatt anti-tumor immunterapi (HPV-vaksinasjon er tillatt),
• Metastatisk sykdom,
• Diagnostisering av ytterligere malignitet innen 3 år før inklusjonsdatoen med unntak av kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden og/eller kurativt resekert in situ livmorhals- eller brystkreft,
• Pasient med enhver medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom som vil gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien,
• Nåværende deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent eller i eksklusjonsperioden,
• Graviditet, amming eller fravær/avslag på adekvat prevensjon for fertile pasienter i løpet av behandlingsperioden og i 6 måneder fra siste behandlingsadministrering; menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. I tillegg vil menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste behandlingsadministrering.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere med partnere i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre enn 1 % per år) under studien. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor),
• Prevensjonsmetoder som resulterer i lav sviktfrekvens når de brukes konsekvent og korrekt inkluderer metoder som kombinert hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar) ), noen intrauterine enheter, intrauterin hormonfrigjørende stamme, ekte seksuell avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren), bilateral tubal okklusjon eller en kvinnelig partner som ikke er i fertil alder eller en mannlig partner som har gjennomgått en vasektomi. Kvinner og kvinnelige partnere som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må også bruke en barrieremetode, dvs. kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter),
• Pasient under vergemål, kuratorskap eller under beskyttelse av rettferdigheten
• Utilstrekkelige organfunksjoner: ukontrollert hjertetilstand, kjent hjertesvikt, ustabil koronaropati, respirasjonssvikt og kronisk obstruktiv lungesykdom,
• Diabetes med vaskulære eller nevrovaskulære komplikasjoner,
• Eksisterende perifer nevropati eller svekket audition,
• HIV-positiv med CD4-tall under 400/mm3 (HIV-test er obligatorisk før inkludering),
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total HBV-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening, er kvalifisert for studien. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest,
• Aktiv tuberkulose,
• Samtidig behandling med CYP3A4-hemmere som ritonavir, indinavir, ketokonazol, etc,
• Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for noen av studiens kjemoterapimedisiner (taxaner, cisplatin, 5-FU, mitomycin, capecitabin) og dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) underskudd,
• Ukontrollert infeksjon eller annen livsrisikotilstand,
• Kjent hørselshemming som kontraindiserer administrering av cisplatin,
• Administrering av en (dempet) levende vaksine innen 28 dager etter planlagt start av studiebehandling med kjent behov for denne vaksinen under behandling,
• Administrering av profylaktisk fenytoin,
• Utilstrekkelige laboratorieverdier: MDRD CrCl < 60 ml/min, nøytrofiltall < 1500/mm3, blodplater < 100 000/mm3, bilirubin 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Tidligere større operasjon (som krever generell anestesi) innen 28 dager etter påmelding
• Enhver immunsuppressiv terapi (dvs. kortikosteroider > 10 mg hydrokortison eller tilsvarende dose) innen 14 dager før planlagt start av studieterapi,
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. kortikosteroider eller immundempende legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin) er tillatt,
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon,
• Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser og med radiologisk og klinisk stabilitet er tillatt,
• Tidligere mottatt et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) middel,
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i Ezabenlimab (BI 754091) formulering,
• Historie med kolorektal inflammatorisk sykdom,
• Anamnese med idiopatisk eller sekundær lungefibrose (Historie om strålingspneumonitt i strålefeltet fibrose er tillatt), eller tegn på aktiv pneumonitt som krever systemisk behandling med 28 dager før planlagt start av studieterapi
• Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor andre mAbs
• Historie med kronisk kolorektal inflammatorisk sykdom (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom),
• Historie med bindesykdom,
• Historie om autoimmune sykdommer.