Anti-PD-1 y mDCF seguidos de quimiorradioterapia en pacientes con carcinoma anal de células escamosas en estadio III. (INTERACT-ION)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y fechado,
• Edad ≥18 años,
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del Investigador,
• Estado funcional ECOG-OMS ≤ 1,
• Carcinoma anal de células escamosas comprobado histológicamente,

• Enfermedad localmente avanzada definida como:

  • Estadio III (TxN1 o T4N0). Los ganglios linfáticos se pueden considerar positivos si se cumple uno de los siguientes criterios:
  • Agrandamiento (diámetro mayor del eje corto > 1 cm para ganglios mesorrectales y > 1,5 cm para otros ganglios) O,
  • Heterogeneidad o necrosis O,
  • Contornos irregulares O,
  • Fuerte mejora en la resonancia magnética nuclear (RMN) O,
  • Positividad en la tomografía por emisión de positrones (PET),
• Paciente elegible para el régimen mDCF,
• Tomografía computarizada (TC) realizada dentro de los 30 días anteriores a la inclusión,
• Resonancia magnética de la pelvis realizada dentro de los 30 días anteriores a la inclusión,
• Exploración PET realizada dentro de los 30 días anteriores a la inclusión,

• Función hematológica y de órganos diana adecuada: definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) sin transfusión,
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9g/dL); se permite transfusión previa,
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 X límite superior normal (LSN), (≤ 5 X límite superior normal (ULN) si se conocen metástasis hepáticas)
  • Bilirrubina sérica ≤ 2,5 X ULN (excepto pacientes con enfermedad de Gilbert conocida y nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 X ULN),
  • Depuración de creatinina (CrCl) > 60 ml/min (mediante la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD], la fórmula de Cockroft o la fórmula para la enfermedad renal crónica [CKD]),
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) ≤ 1,5 X ULN,
• Paciente afiliado o beneficiario del sistema de seguro de salud de la seguridad social francesa.

Criterio de exclusión:

• Previamente recibió quimioterapia o radioterapia pélvica,
• Inmunoterapia antitumoral recibida previamente (se permite la vacunación contra el VPH),
• Enfermedad metástica,
• Diagnóstico de malignidad adicional dentro de los 3 años anteriores a la fecha de inclusión, con la excepción del carcinoma de células basales de la piel tratado de forma curativa y/o cáncer de mama o de cuello uterino in situ resecado de forma curativa,
• Paciente con cualquier condición o enfermedad médica o psiquiátrica, que lo haría inapropiado para participar en este estudio.
• Participación actual en un estudio de un agente en investigación o en el período de exclusión,
• Embarazo, lactancia o ausencia/rechazo de anticoncepción adecuada para pacientes fértiles durante el período de tratamiento y durante 6 meses desde la última administración del tratamiento; los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Además, a los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última administración del tratamiento.
• Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, una tasa de embarazo de menos del 1 % por año) durante el estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero),
• Los métodos anticonceptivos que dan como resultado una baja tasa de fracaso cuando se usan de manera constante y correcta incluyen métodos como la anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica), la anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable ), algunos dispositivos intrauterinos, vástago intrauterino liberador de hormonas, verdadera abstinencia sexual (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), oclusión tubárica bilateral, o una pareja femenina que no está en edad fértil o una pareja masculina que ha tenido una vasectomía. Las mujeres y las parejas femeninas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método de barrera, es decir, condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda),
• Paciente bajo tutela, curatela o bajo la protección de la justicia
• Funciones orgánicas inadecuadas: afección cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca conocida, coronaropatía inestable, insuficiencia respiratoria y enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
• Diabetes con complicaciones vasculares o neurovasculares,
• Neuropatía periférica preexistente o deterioro de la audición,
• VIH positivo con recuento de CD4 inferior a 400/mm3 (la prueba de VIH es obligatoria antes de la inclusión),
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) activa (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo del VHB total (HBcAb) positiva en la selección, son elegibles para el estudio. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva,
• tuberculosis activa,
• Tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 como ritonavir, indinavir, ketoconazol, etc.
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquiera de los medicamentos de quimioterapia del estudio (taxanos, cisplatino, 5-FU, mitomicina, capecitabina) y déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
• Infección no controlada u otra condición de riesgo para la vida,
• Deficiencia auditiva conocida que contraindique la administración de cisplatino,
• Administración de una vacuna viva (atenuada) dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio de necesidad conocida de esta vacuna durante el tratamiento,
• Administración de fenitoína profiláctica,
• Valores de laboratorio inadecuados: MDRD CrCl < 60 ml/min, recuento de neutrófilos < 1500/mm3, plaquetas < 100.000/mm3, bilirrubina 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Cirugía mayor anterior (que requiere anestesia general) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción
• Cualquier terapia inmunosupresora (es decir, corticosteroides > 10 mg de hidrocortisona o dosis equivalente) dentro de los 14 días anteriores al inicio planificado de la terapia del estudio,
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina) está permitido,
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas y con estabilidad radiológica y clínica,
• Recibió previamente un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos),
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de Ezabenlimab (BI 754091),
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria colorrectal,
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática o secundaria (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en la fibrosis del campo de radiación) o evidencia de neumonitis activa que requiera un tratamiento sistémico 28 días antes del inicio planificado de la terapia del estudio
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros mAbs
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria colorrectal crónica (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn),
• Historia de enfermedad conectiva,
• Historia de las enfermedades autoinmunes.