Anti-PD-1 a mDCF s následnou chemoradioterapií u pacientů se skvamózním análním karcinomem stadia III. (INTERACT-ION)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas,
• věk ≥18 let,
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího,
• Výkonnostní status ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologicky prokázaný spinocelulární anální karcinom,

• Lokálně pokročilé onemocnění definované jako:

  • Stupeň III (TxN1 nebo T4N0). Lymfatické uzliny lze považovat za pozitivní, pokud je splněno jedno z následujících kritérií:
  • Zvětšení (největší průměr krátké osy > 1 cm pro mezorektální uzliny a > 1,5 cm pro ostatní uzliny) NEBO,
  • Heterogenita nebo nekróza NEBO,
  • Nepravidelné obrysy NEBO,
  • Silné vylepšení při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) NEBO,
  • pozitivita na pozitronové emisní tomografii (PET),
• Pacient způsobilý pro režim mDCF,
• Počítačová tomografie (CT) provedená do 30 dnů před zařazením,
• MRI pánve provedené do 30 dnů před zařazením,
• PET sken proveden do 30 dnů před zařazením,

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů: definovaná následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 7 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Počet krevních destiček ≥ 100 X 109/L (100 000/µL) bez transfuze,
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl); předchozí transfuze je povolena,
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 násobek horní hranice normy (ULN), (≤ 5 násobek horní hranice normy (ULN), pokud jsou známé jaterní metastázy)
  • Sérový bilirubin ≤ 2,5 X ULN (kromě pacientů se známou Gilbertovou chorobou a hladinou sérového bilirubinu ≤ 3 X ULN),
  • Clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min (podle modifikace diety při onemocnění ledvin [MDRD], Cockroftova vzorce nebo vzorce chronického onemocnění ledvin [CKD]]),
• Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl),
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 X ULN,
• Pacient přidružený k francouzskému systému zdravotního pojištění sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce.

Kritéria vyloučení:

• dříve podstoupil chemoterapii nebo radioterapii pánve,
• dříve podstupující protinádorovou imunoterapii (je povoleno očkování proti HPV),
• Metastatické onemocnění,
• Diagnóza další malignity do 3 let před datem zařazení s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže a/nebo kurativního resekovaného in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu,
• Pacient s jakýmkoli zdravotním nebo psychiatrickým stavem nebo nemocí, kvůli kterému by byl nevhodný pro vstup do této studie,
• současná účast ve studii zkoumané látky nebo v období vyloučení,
• Těhotenství, kojení nebo absence/odmítnutí adekvátní antikoncepce u fertilních pacientek během období léčby a po dobu 6 měsíců od posledního podání léčby; muži se musí během stejného období zdržet darování spermatu. Kromě toho muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po posledním podání léčby,
• Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí během studie souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra otěhotnění nižší než 1 % ročně). Žena je považována za ženu v plodném věku pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy),
• Mezi antikoncepční metody, které mají za následek nízkou míru selhání při důsledném a správném používání, patří metody, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná ), některá nitroděložní tělíska, nitroděložní kmen uvolňující hormony, skutečná sexuální abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastnice), bilaterální neprůchodnost vejcovodů nebo partnerka, která není v plodném věku, nebo mužský partner který prodělal vazektomii. Ženy a partnerky užívající hormonální antikoncepci musí také používat bariérovou metodu, tj. kondom nebo okluzivní čepici (bránici nebo cervikální čepičky),
• Pacient v opatrovnictví, kurátorství nebo pod ochranou spravedlnosti
• Neadekvátní orgánové funkce: nekontrolovaný srdeční stav, známé srdeční selhání, nestabilní koronaropatie, respirační selhání a chronická obstrukční plicní nemoc,
• Diabetes s vaskulárními nebo neurovaskulárními komplikacemi,
• Preexistující periferní neuropatie nebo porucha sluchu,
• HIV pozitivní s počtem CD4 pod 400/mm3 (před zařazením je povinný test na HIV),
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky HBV (HBcAb) při screeningu. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV,
• aktivní tuberkulóza,
• Současná léčba inhibitory CYP3A4, jako je ritonavir, indinavir, ketokonazol atd.
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace na kterýkoli ze studovaných chemoterapeutických léků (taxany, cisplatina, 5-FU, mitomycin, kapecitabin) a deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD),
• Nekontrolovaná infekce nebo jiný život ohrožující stav,
• Známá porucha sluchu, která kontraindikuje podávání cisplatiny,
• Podání (oslabené) živé vakcíny do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie se známou potřebou této vakcíny během léčby,
• profylaktické podávání fenytoinu,
• Neadekvátní laboratorní hodnoty: MDRD CrCl < 60 ml/min, počet neutrofilů < 1500/mm3, trombocyty < 100 000/mm3, bilirubin 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Předchozí velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 28 dnů od zařazení
• Jakákoli imunosupresivní léčba (např. kortikosteroidy > 10 mg hydrokortizonu nebo ekvivalentní dávka) během 14 dnů před plánovaným zahájením studijní terapie,
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. kortikosteroidy nebo imunosupresiva). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín) je povolen,
• Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekt s dříve léčenými mozkovými metastázami a s radiologickou a klinickou stabilitou jsou povoleny,
• Dříve dostávali látku anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 (cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4),
• Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Ezabenlimab (BI 754091),
• Kolorektální zánětlivé onemocnění v anamnéze,
• Anamnéza idiopatické nebo sekundární plicní fibrózy (anamnéza radiační pneumonitidy ve fibróze radiačního pole je povolena) nebo průkaz aktivní pneumonitidy vyžadující systémovou léčbu 28 dní před plánovaným zahájením studijní terapie
• Závažné hypersenzitivní reakce na jiné mAb v anamnéze
• Chronické kolorektální zánětlivé onemocnění v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba),
• Historie onemocnění pojiva,
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze.