Anti-PD-1 und mDCF gefolgt von Radiochemotherapie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Stadium III. (INTERACT-ION)

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung,
• Alter ≥18 Jahre,
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Ermittlers einzuhalten,
• Leistungsstatus ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologisch gesichertes Plattenepithel-Analkarzinom,

• Lokal fortgeschrittene Erkrankung, definiert als:

  • Stufe III (TxN1 oder T4N0). Lymphknoten können als positiv angesehen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
  • Vergrößerung (größter Kurzachsendurchmesser > 1 cm für mesorektale Knoten und > 1,5 cm für andere Knoten) ODER,
  • Heterogenität oder Nekrose ODER,
  • Unregelmäßige Konturen ODER,
  • Starke Verstärkung bei Magnetresonanztomographie (MRT) ODER,
  • Positivität bei Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan,
• Patient, der für das mDCF-Regime geeignet ist,
• Computertomographie (CT)-Scan, der innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt wurde,
• MRT des Beckens innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss durchgeführt,
• PET-Scan, der innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt wurde,

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion: definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/µl),
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) ohne Transfusion,
  • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl); vorherige Transfusion ist erlaubt,
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), (≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei bekannten Lebermetastasen)
  • Serumbilirubin ≤ 2,5 x ULN (außer Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN),
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min (durch Modification of Diet in Renal Disease [MDRD], Cockroft-Formel oder Chronic Kidney Disease [CKD]-Formel]),
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN,
• Patient, der dem französischen Krankenversicherungssystem der sozialen Sicherheit angeschlossen ist oder Anspruch darauf hat.

Ausschlusskriterien:

• Zuvor erhaltene Chemotherapie oder Strahlentherapie des Beckens,
• Früher erhaltene Anti-Tumor-Immuntherapie (HPV-Impfung ist erlaubt),
• Metastatische Krankheit,
• Diagnose eines zusätzlichen Malignoms innerhalb von 3 Jahren vor dem Einschlussdatum mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und/oder kurativ reseziertem in situ Gebärmutterhals- oder Brustkrebs,
• Patienten mit einem medizinischen oder psychiatrischen Zustand oder einer Krankheit, die den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden,
• aktuelle Teilnahme an einer Studie eines Prüfarztes oder im Ausschlusszeitraum,
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Fehlen/Verweigerung einer angemessenen Empfängnisverhütung für fruchtbare Patientinnen während der Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Behandlung; Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Darüber hinaus werden Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Verabreichung der Behandlung an die Empfängnisverhütung zu halten.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (d. h. Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr) anzuwenden. Eine Frau gilt als gebärfähig wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat,
• Zu den Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate führen, gehören Methoden wie die kombinierte hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), die hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar). ), einige Intrauterinpessaren, intrauterine hormonausschüttende Stängel, echte sexuelle Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin übereinstimmt), beidseitiger Tubenverschluss oder eine nicht gebärfähige Partnerin oder ein männlicher Partner der eine Vasektomie hatte. Frauen und Partnerinnen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen auch eine Barrieremethode anwenden, d.
• Patient unter Vormundschaft, Pflegschaft oder unter dem Schutz der Justiz
• Unzureichende Organfunktionen: unkontrollierter Herzzustand, bekannte Herzinsuffizienz, instabile Koronaropathie, respiratorische Insuffizienz und chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
• Diabetes mit vaskulären oder neurovaskulären Komplikationen,
• Vorbestehende periphere Neuropathie oder beeinträchtigtes Hörvermögen,
• HIV-positiv mit CD4-Zahl unter 400/mm3 (HIV-Test ist vor Aufnahme obligatorisch),
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-HBV-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening, sind für die Studie geeignet. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben,
• Aktive Tuberkulose,
• Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Ketoconazol usw.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem der Chemotherapeutika der Studie (Taxane, Cisplatin, 5-FU, Mitomycin, Capecitabin) und Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Defizit,
• Unkontrollierte Infektion oder eine andere lebensgefährliche Erkrankung,
• Bekannte Schwerhörigkeit, die eine Cisplatin-Gabe kontraindiziert,
• Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor geplantem Beginn der Studientherapie bekannter Bedarf für diesen Impfstoff während der Behandlung,
• Gabe von prophylaktischem Phenytoin,
• Unzureichende Laborwerte: MDRD CrCl < 60 ml/min, Neutrophilenzahl < 1500/mm3, Blutplättchen < 100.000/mm3, Bilirubin 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff (der eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung
• Jede immunsuppressive Therapie (z. Kortikosteroide > 10 mg Hydrocortison oder äquivalente Dosis) innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie,
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin) ist erlaubt,
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe,
• Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen und mit radiologischer und klinischer Stabilität sind erlaubt,
• Zuvor ein Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Mittel (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) erhalten haben,
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Formulierung von Ezabenlimab (BI 754091),
• Geschichte der kolorektalen entzündlichen Erkrankung,
• Vorgeschichte einer idiopathischen oder sekundären Lungenfibrose (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeldfibrose ist zulässig) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis, die eine systemische Behandlung mit 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie erfordert
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere mAbs in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn),
• Geschichte der Bindekrankheit,
• Geschichte der Autoimmunerkrankungen.