Anti-PD-1 e mDCF seguiti da chemioradioterapia in pazienti con carcinoma anale a cellule squamose in stadio III. (INTERACT-ION)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato e datato,
• Età ≥18 anni,
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio a giudizio dello sperimentatore,
• Performance status ECOG-WHO ≤ 1,
• Carcinoma anale a cellule squamose istologicamente provato,

• Malattia localmente avanzata definita come:

  • Stadio III (TxN1 o T4N0). Il linfonodo può essere considerato positivo se uno dei seguenti criteri è soddisfatto:
  • Ingrandimento (diametro massimo dell'asse corto > 1 cm per i linfonodi mesorettali e > 1,5 cm per gli altri linfonodi) OPPURE,
  • Eterogeneità o necrosi OPPURE,
  • Contorni irregolari OPPURE,
  • Forte miglioramento alla risonanza magnetica (MRI) OPPURE,
  • Positività alla scansione con tomografia a emissione di positroni (PET),
• Paziente idoneo al regime mDCF,
• Tomografia computerizzata (TC) eseguita entro 30 giorni prima dell'inclusione,
• Risonanza magnetica del bacino eseguita entro 30 giorni prima dell'inclusione,
• Scansione PET eseguita entro 30 giorni prima dell'inclusione,

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali: definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Conta piastrinica ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) senza trasfusione,
  • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL); è consentita una precedente trasfusione,
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 X limite superiore della norma (ULN), (≤ 5 X limite superiore della norma (ULN) se metastasi epatiche note)
  • Bilirubina sierica ≤ 2,5 X ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert nota e livello di bilirubina sierica ≤ 3 X ULN),
  • Clearance della creatinina (CrCl) > 60 ml/min (mediante la modifica della dieta nella malattia renale [MDRD], la formula di Cockroft o la formula della malattia renale cronica [CKD]]),
• Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) ≤ 1,5 X ULN,
• Paziente affiliato o beneficiario del sistema di assicurazione sanitaria della sicurezza sociale francese.

Criteri di esclusione:

• Precedentemente ricevuto chemioterapia o radioterapia pelvica,
• Immunoterapia antitumorale precedentemente ricevuta (è consentita la vaccinazione HPV),
• malattia metastatica,
• Diagnosi di tumore maligno aggiuntivo entro 3 anni prima della data di inclusione, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo e/o del carcinoma della cervice uterina o della mammella resecato in modo curativo,
• Paziente con qualsiasi condizione o malattia medica o psichiatrica, che renderebbe il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio,
• Partecipazione attuale a uno studio di un agente sperimentale o nel periodo di esclusione,
• Gravidanza, allattamento o assenza/rifiuto di una contraccezione adeguata per le pazienti fertili durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dall'ultima somministrazione del trattamento; gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Inoltre, gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento,
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ovvero, tasso di gravidanza inferiore all'1% all'anno) durante lo studio, Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero),
• I metodi contraccettivi che determinano un basso tasso di fallimento se usati in modo coerente e corretto includono metodi come la contraccezione ormonale combinata associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), la contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile ), alcuni dispositivi intrauterini, stelo intrauterino che rilascia ormoni, vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante), occlusione tubarica bilaterale o una partner femminile che non è in età fertile o un partner maschile che ha subito una vasectomia. Le donne e le partner che usano contraccettivi ormonali devono anche utilizzare un metodo di barriera, ad esempio preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte),
• Paziente sotto tutela, curatela o sotto la protezione della giustizia
• Funzioni organiche inadeguate: condizione cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca nota, coronaropatia instabile, insufficienza respiratoria e broncopneumopatia cronica ostruttiva,
• Diabete con complicanze vascolari o neurovascolari,
• Neuropatia periferica preesistente o udito compromesso,
• HIV positivo con conta dei CD4 inferiore a 400/mm3 (il test HIV è obbligatorio prima dell'inclusione),
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C attiva (HCV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core HBV totale positivo (HBcAb) allo screening, sono eleggibili per lo studio. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo,
• Tubercolosi attiva,
• Trattamento concomitante con inibitore del CYP3A4 come ritonavir, indinavir, ketoconazolo, ecc.
• Ipersensibilità nota o controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci chemioterapici in studio (taxani, cisplatino, 5-FU, mitomicina, capecitabina) e deficit di diidro pirimidina deidrogenasi (DPD),
• Infezione incontrollata o un'altra condizione di rischio per la vita,
• Insufficienza uditiva nota che controindica la somministrazione di cisplatino,
• Somministrazione di un vaccino vivo (attenuato) entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio di cui è nota la necessità di questo vaccino durante il trattamento,
• Somministrazione di fenitoina profilattica,
• Valori di laboratorio inadeguati: MDRD CrCl < 60 ml/min, conta dei neutrofili < 1500/mm3, piastrine < 100.000/mm3, bilirubina 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Precedente intervento chirurgico importante (che richiede anestesia generale) entro 28 giorni dall'arruolamento
• Qualsiasi terapia immunosoppressiva (es. corticosteroidi > 10 mg di idrocortisone o dose equivalente) entro 14 giorni prima dell'inizio programmato della terapia in studio,
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (es. corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina) è consentito,
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi,
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Sono ammessi soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e con stabilità radiologica e clinica,
• Precedentemente ricevuto un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4),
• Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di Ezabenlimab (BI 754091),
• Storia di malattia infiammatoria colorettale,
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica o secondaria (è consentita una storia di polmonite da radiazioni nella fibrosi del campo di radiazioni) o evidenza di polmonite attiva che richieda un trattamento sistemico con 28 giorni prima dell'inizio pianificato della terapia in studio
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri mAbs
• Anamnesi di malattia infiammatoria colorettale cronica (colite ulcerosa, morbo di Crohn),
• Storia della malattia connettivale,
• Storia delle malattie autoimmuni.