Анти-PD-1 и mDCF после химиолучевой терапии у пациентов с плоскоклеточной анальной карциномой III стадии. (INTERACT-ION)

Критерии включения:

• Подписанное и датированное информированное согласие,
• Возраст ≥18 лет,
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя,
• Статус производительности ECOG-WHO ≤ 1,
• Гистологически доказанный плоскоклеточный рак анального канала,

• Местно-распространенное заболевание определяется как:

  • Стадия III (TxN1 или T4N0). Лимфатический узел можно считать положительным, если выполняется один из следующих критериев:
  • Увеличение (наибольший диаметр по короткой оси > 1 см для мезоректальных узлов и > 1,5 см для других узлов) ИЛИ,
  • Неоднородность или некроз ИЛИ,
  • Неправильные контуры ИЛИ,
  • Сильное усиление при магнитно-резонансной томографии (МРТ) ИЛИ,
  • Положительный результат позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ),
• Пациент, подходящий для режима mDCF,
• Компьютерная томография (КТ), выполненная в течение 30 дней до включения,
• МРТ малого таза за 30 дней до включения,
• ПЭТ-сканирование, выполненное в течение 30 дней до включения,

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней: определяется следующими результатами лабораторных анализов, полученными в течение 7 дней до начала исследуемого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 X 109/л (1500/мкл),
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 X 109/л (100 000/мкл) без переливания,
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл); допускается предшествующее переливание,
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 X верхней границы нормы (ВГН), (≤ 5 X верхней границы нормы (ВГН), если известны метастазы в печень)
  • Билирубин сыворотки ≤ 2,5 X ULN (за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера и уровнем билирубина сыворотки ≤ 3 X ULN),
  • Клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин (по модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD], формуле Кокрофта или формуле хронической болезни почек [CKD])
• Альбумин сыворотки ≥ 25 г/л (2,5 г/дл),
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН,
• Пациент, связанный или бенефициар французской системы социального страхования.

Критерий исключения:

• ранее получавшие химиотерапию или лучевую терапию таза,
• Ранее получавшая противоопухолевую иммунотерапию (разрешена вакцинация против ВПЧ),
• метастатическое заболевание,
• Диагностика дополнительных злокачественных новообразований в течение 3 лет до даты включения, за исключением радикально пролеченного базально-клеточного рака кожи и/или радикально резецированного in situ рака шейки матки или молочной железы,
• Пациент с любым медицинским или психическим заболеванием или заболеванием, которое делает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании,
• Текущее участие в исследовании исследуемого агента или в период исключения,
• Беременность, кормление грудью или отсутствие/отказ от адекватной контрацепции для фертильных пациенток в период лечения и в течение 6 мес после последнего введения препарата; мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Кроме того, мужчинам, вступившим в половую связь с женщиной детородного возраста, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после последнего введения препарата.
• Женщины-участницы детородного возраста и мужчины-участники с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (т.е. частота наступления беременности менее 1% в год) во время исследования. Женщина считается детородной если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки),
• К методам контрацепции, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач, относятся такие методы, как комбинированная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая). ), некоторые внутриматочные противозачаточные средства, внутриматочный гормон-высвобождающий стержень, истинное половое воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника), двусторонняя закупорка маточных труб или партнерша-женщина, не способная к деторождению, или партнер-мужчина у кого была вазэктомия. Женщины и партнеры, использующие гормональные противозачаточные средства, также должны использовать барьерный метод, т. е. презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода),
• Больной, находящийся под опекой, попечительством или под защитой правосудия
• Неадекватные функции органов: неконтролируемое состояние сердца, известная сердечная недостаточность, нестабильная коронаропатия, дыхательная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких,
• Сахарный диабет с сосудистыми или нервно-сосудистыми осложнениями,
• Существовавшая ранее периферическая невропатия или нарушение слуха,
• ВИЧ-положительный с количеством CD4 менее 400/мм3 (тест на ВИЧ обязателен перед включением),
• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) или активного вируса гепатита C (HCV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ, определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на общее ядерное антитело к ВГВ (HBcAb) при скрининге, имеют право на участие в исследовании. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как наличие положительного теста на антитела к ВГС с последующим положительным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС,
• Активный туберкулез,
• Сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4, такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол и т. д.,
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому из исследуемых химиотерапевтических препаратов (таксаны, цисплатин, 5-ФУ, митомицин, капецитабин) и дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD),
• Неконтролируемая инфекция или другое опасное для жизни состояние,
• Известные нарушения слуха, противопоказания к приему цисплатина,
• Введение (аттенуированной) живой вакцины в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии при известной потребности в этой вакцине во время лечения,
• Профилактическое введение фенитоина,
• Неадекватные лабораторные показатели: MDRD CrCl < 60 мл/мин, число нейтрофилов < 1500/мм3, тромбоциты < 100 000/мм3, билирубин 2,5 х ВГН, АСТ/АЛТ 2,5 х ВГН.
• Предыдущая серьезная операция (требующая общей анестезии) в течение 28 дней после зачисления
• Любая иммуносупрессивная терапия (т. кортикостероиды > 10 мг гидрокортизона или эквивалентной дозы) в течение 14 дней до запланированного начала исследуемой терапии,
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. кортикостероиды или иммунодепрессанты). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин) разрешено,
• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов,
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Допускаются субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг и с радиологической и клинической стабильностью,
• Ранее получавший анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4) агент,
• известная гиперчувствительность или аллергия на клеточные продукты яичников китайского хомячка или любой компонент препарата эзабенлимаб (BI 754091),
• Колоректальное воспалительное заболевание в анамнезе,
• Идиопатический или вторичный фиброз легких в анамнезе (в анамнезе допускается радиационный пневмонит в поле облучения с фиброзом) или признаки активного пневмонита, требующего системного лечения за 28 дней до запланированного начала исследуемой терапии
• Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие mAb в анамнезе
• История хронического колоректального воспалительного заболевания (язвенный колит, болезнь Крона),
• Заболевания соединительной ткани в анамнезе,
• История аутоиммунных заболеваний.