Anti-PD-1 en mDCF gevolgd door chemoradiotherapie bij patiënten met stadium III plaveiselcelcarcinoom. (INTERACT-ION)

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
• Leeftijd ≥18 jaar,
• Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol naar het oordeel van de onderzoeker,
• Prestatiestatus ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologisch bewezen anaal plaveiselcelcarcinoom,

• Lokaal gevorderde ziekte gedefinieerd als:

  • Fase III (TxN1 of T4N0). Lymfeklier kan als positief worden beschouwd als aan een van de volgende criteria is voldaan:
  • Vergroting (grootste diameter van de korte as > 1 cm voor mesorectale knopen, en > 1,5 cm voor andere knopen) OF,
  • Heterogeniteit of necrose OF,
  • Onregelmatige contouren OF,
  • Sterke verbetering bij magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) OF,
  • Positiviteit op positronemissietomografie (PET) scan,
• Patiënt die in aanmerking komt voor het mDCF-regime,
• Computertomografie (CT) scan uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan opname,
• MRI van het bekken uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan opname,
• PET-scan uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan opname,

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie: gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/µl),
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) zonder transfusie,
  • Hemoglobine ≥ 90 g/L (9g/dL); eerdere transfusie is toegestaan,
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), (≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN) indien bekende levermetastasen)
  • Serumbilirubine ≤ 2,5 x ULN (behalve patiënten met bekende ziekte van Gilbert en serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN),
  • Creatinineklaring (CrCl) > 60 ml/min (door de wijziging van het dieet bij nierziekte [MDRD], Cockroft-formule of chronische nierziekte [CKD]-formule]),
• Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: International Normalised Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN,
• Patiënt aangesloten bij of begunstigde van het Franse socialezekerheidsstelsel voor ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

• Eerder chemotherapie of bekkenbestraling gehad,
• Eerder antitumorimmunotherapie ontvangen (HPV-vaccinatie is toegestaan),
• uitgezaaide ziekte,
• Diagnose van additionele maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de datum van opname met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of curatief in situ gereseceerde baarmoederhals- of borstkanker,
• Patiënt met een medische of psychiatrische aandoening of ziekte, waardoor de patiënt niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek,
• Huidige deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of in de periode van uitsluiting,
• Zwangerschap, borstvoeding of afwezigheid/weigering van adequate anticonceptie voor vruchtbare patiënten tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van de behandeling; mannen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Bovendien zullen mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, worden geïnstrueerd om anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 7 maanden na de laatste toediening van de behandeling.
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een zwangerschapspercentage van minder dan 1% per jaar). Een vrouw wordt beschouwd als een vrouw die zwanger kan worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder),
• Anticonceptiemethoden die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen, omvatten methoden zoals gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar ), sommige spiraaltjes, intra-uteriene hormoonafgevende stengel, echte seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), bilaterale occlusie van de eileiders, of een vrouwelijke partner die niet in de vruchtbare leeftijd is of een mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan. Vrouwen en vrouwelijke partners die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken, d.w.z. condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje),
• Patiënt onder curatele, curatele of onder bescherming van justitie
• Inadequate orgaanfuncties: ongecontroleerde hartaandoening, bekend hartfalen, onstabiele coronaropathie, respiratoire insufficiëntie en chronische obstructieve longziekte,
• Diabetes met vasculaire of neurovasculaire complicaties,
• Preëxistente perifere neuropathie of verminderde auditie,
• HIV-positief met CD4-telling onder 400/mm3 (HIV-test is verplicht vóór opname),
• Actieve hepatitis B-virus (HBV) of actieve hepatitis C-virus (HCV) infectie (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test bij screening. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale HBV-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, komen in aanmerking voor het onderzoek. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest,
• Actieve tuberculose,
• Gelijktijdige behandeling met CYP3A4-remmers zoals ritonavir, indinavir, ketoconazol, enz.
• Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een van de studiegeneesmiddelen voor chemotherapie (taxanen, cisplatine, 5-FU, mitomycine, capecitabine) en dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-tekort,
• Ongecontroleerde infectie of een andere levensbedreigende aandoening,
• Bekend gehoorverlies dat een contra-indicatie vormt voor toediening van cisplatine,
• Toediening van een (verzwakt) levend vaccin binnen 28 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie van bekende behoefte aan dit vaccin tijdens de behandeling,
• Toediening van profylactische fenytoïne,
• Ontoereikende laboratoriumwaarden: MDRD CrCl < 60 ml/min, aantal neutrofielen < 1500/mm3, bloedplaatjes < 100.000/mm3, bilirubine 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Eerdere grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig was) binnen 28 dagen na inschrijving
• Elke immunosuppressieve therapie (d.w.z. corticosteroïden > 10 mg hydrocortison of equivalente dosis) binnen 14 dagen voor de geplande start van de studietherapie,
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline) is toegestaan,
• Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie,
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersoon met eerder behandelde hersenmetastasen en met radiologische en klinische stabiliteit zijn toegestaan,
• Eerder een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA4-middel (Cytotoxisch T-Lymphocyte Associated Protein 4) heeft gekregen,
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van Ezabenlimab (BI 754091),
• Geschiedenis van colorectale ontstekingsziekte,
• Geschiedenis van idiopathische of secundaire longfibrose (geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveldfibrose is toegestaan), of bewijs van actieve pneumonitis die een systemische behandeling vereist met 28 dagen vóór de geplande start van de studietherapie
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere mAb's
• Geschiedenis van chronische colorectale ontstekingsziekte (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn),
• Geschiedenis van bindziekte,
• Geschiedenis van auto-immuunziekten.