Anty-PD-1 i mDCF, a następnie chemioradioterapia u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym odbytu w stadium III. (INTERACT-ION)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda,
• Wiek ≥18 lat,
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania w ocenie Badacza,
• Stan sprawności ECOG-WHO ≤ 1,
• Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy odbytu,

• Choroba miejscowo zaawansowana zdefiniowana jako:

  • Etap III (TxN1 lub T4N0). Węzeł chłonny można uznać za pozytywny, jeśli spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:
  • Powiększenie (największa średnica w osi krótkiej > 1 cm dla węzłów mezorektum i > 1,5 cm dla pozostałych węzłów) LUB,
  • Heterogeniczność lub martwica LUB,
  • Nieregularne kontury LUB,
  • Silne wzmocnienie w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) LUB,
  • Pozytywny wynik badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET),
• Pacjent kwalifikujący się do schematu mDCF,
• Tomografia komputerowa (CT) wykonana w ciągu 30 dni przed włączeniem,
• MRI miednicy wykonane w ciągu 30 dni przed włączeniem,
• badanie PET wykonane w ciągu 30 dni przed włączeniem,

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych: określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/l (1500/µl),
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 X 109/l (100 000/µl) bez transfuzji,
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl); dozwolona jest wcześniejsza transfuzja,
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), (≤ 5 x górna granica normy (GGN), jeśli znane są przerzuty do wątroby)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 2,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaną chorobą Gilberta i stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN),
  • Klirens kreatyniny (CrCl) > 60 ml/min (według modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD], formuły Cockrofta lub formuły przewlekłej choroby nerek [CKD]]),
• Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl),
• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (PTT) ≤ 1,5 X GGN,
• Pacjent należący do francuskiego systemu ubezpieczenia zdrowotnego lub będący jego beneficjentem.

Kryteria wyłączenia:

• Przebyta wcześniej chemioterapia lub radioterapia miednicy,
• Przebyta wcześniej immunoterapia przeciwnowotworowa (dozwolone jest szczepienie przeciwko HPV),
• Choroba przerzutowa,
• Rozpoznanie dodatkowego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed datą włączenia, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry i/lub wyleczonego raka szyjki macicy lub piersi wyciętego in situ,
• Pacjent z jakimkolwiek stanem lub chorobą medyczną lub psychiatryczną, które czynią go nieodpowiednim do włączenia do tego badania,
• Bieżącego udziału w badaniu agenta śledczego lub w okresie wykluczenia,
• Ciąża, karmienie piersią lub brak/odmowa zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u płodnych pacjentek w okresie leczenia i przez 6 miesięcy od ostatniego podania leku; mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Ponadto mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy od ostatniego podania leku,
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (tj. współczynnik ciąż poniżej 1% rocznie) podczas badania. Kobieta jest uważana za mogącą zajść w ciążę jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy),
• Do metod antykoncepcji, które przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu dają niski wskaźnik niepowodzeń, należą metody, takie jak złożona antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, wstrzykiwana, wszczepiana ), niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczny trzpień uwalniający hormony, prawdziwa abstynencja seksualna (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestniczki), obustronna niedrożność jajowodów lub partnerka, która nie może zajść w ciążę lub partner płci męskiej który miał wazektomię. Kobiety i partnerki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą również stosować metodę mechaniczną tj.
• Pacjent pod kuratelą, kuratelą lub pod ochroną wymiaru sprawiedliwości
• Niewłaściwe funkcje narządów: niekontrolowana choroba serca, znana niewydolność serca, niestabilna koronaropatia, niewydolność oddechowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc,
• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub nerwowo-naczyniowymi,
• Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa lub zaburzenia słuchu,
• HIV dodatni z liczbą CD4 poniżej 400/mm3 (test na obecność wirusa HIV jest obowiązkowy przed włączeniem),
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub aktywne zapalenie wątroby typu C (HCV) (przewlekłe lub ostre), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik całkowitego przeciwciała rdzeniowego HBV (HBcAb) podczas badania przesiewowego. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV,
• Aktywna gruźlica,
• Jednoczesne leczenie inhibitorem CYP3A4, takim jak rytonawir, indynawir, ketokonazol itp.,
• stwierdzona nadwrażliwość lub przeciwwskazania na którykolwiek z badanych leków stosowanych w chemioterapii (taksany, cisplatyna, 5-FU, mitomycyna, kapecytabina) oraz niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD),
• Niekontrolowana infekcja lub inny stan zagrożenia życia,
• Znane upośledzenie słuchu, które jest przeciwwskazaniem do podawania cisplatyny,
• podanie (atenuowanej) żywej szczepionki w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii, o której wiadomo, że jest potrzebna ta szczepionka w trakcie leczenia,
• podanie profilaktycznej fenytoiny,
• Nieodpowiednie wartości laboratoryjne: MDRD CrCl < 60 ml/min, liczba neutrofilów < 1500/mm3, płytki krwi < 100 000/mm3, bilirubina 2,5 x ULN, AST/ALT 2,5 x ULN
• Przebyta poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni od rejestracji
• Jakakolwiek terapia immunosupresyjna (tj. kortykosteroidy > 10 mg hydrokortyzonu lub dawka równoważna) w ciągu 14 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii,
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina) jest dozwolona,
• przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego,
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszcza się osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu oraz ze stabilizacją radiologiczną i kliniczną,
• Wcześniej otrzymał środek anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 (białko związane z cytotoksycznymi limfocytami T 4),
• Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek składnik preparatu Ezabenlimab (BI 754091),
• Historia choroby zapalnej jelita grubego,
• Historia idiopatycznego lub wtórnego zwłóknienia płuc (dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w zwłóknieniu pola promieniowania) lub dowód aktywnego zapalenia płuc wymagającego leczenia ogólnoustrojowego na 28 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne mAb
• Historia przewlekłej choroby zapalnej jelita grubego (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna),
• Historia choroby łącznej,
• Historia chorób autoimmunologicznych.