Traitement prénatal de l'infection congénitale à cytomégalovirus par le letermovir randomisé contre le valaciclovir - ÉTAPE 1 (CYMEVAL3-ÉTAPE1) (CYMEVAL3-STEP1)

La population éligible de l'étape 1 sera les femmes enceintes dans leur deuxième trimestre de grossesse et subissant une TOP pour toute anomalie fœtale et aucun signe de dysfonctionnement placentaire.

Le letermovir (LTM) est un nouveau médicament anti-CMV, fabriqué par Merck qui :

• est très efficace in vitro contre le CMV (plus que le ganciclovir le médicament de référence)
• est aussi efficace que le valganciclovir pour guérir l'infection à CMV et très efficace comme prophylaxie pour éviter l'infection et la maladie à CMV chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse
• est très bien toléré
• n'a pas de données sur l'utilisation chez les femmes enceintes et les études animales sont insuffisantes en ce qui concerne la fœtotoxicité, mais aucune préoccupation particulière chez les femmes enceintes ne découle de son profil de sécurité
• traverse le placenta dans le modèle ex vivo du cotylédon humain perfusé pour atteindre une concentration fœtale efficace

Dans cette étude STEP 1, nous avons choisi de tester 2 dosages de Letermovir :

• 240 mg administrés par voie orale une fois par jour. Sur la base d'un taux de 10 % de passage transplacentaire du letermovir, comme démontré dans le modèle du cotylédon, nous avons calculé que la dose de 240 mg administrée une fois par jour à la femme enceinte devrait être suffisante pour atteindre une concentration efficace dans le sang fœtal.
• 480 mg/jour administrés par voie orale une fois par jour. 480 mg par jour est la dose recommandée pour prévenir l'infection à CMV chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse ;

Les risques ajoutés par l'étude sont ceux du letermovir : nausées, diarrhées et vomissements (fréquents), hypersensibilité, perte d'appétit, céphalées, vertiges, douleurs abdominales, augmentation des ALAT et ASAT, spasmes musculaires, augmentation de la créatininémie, fatigue, œdème périphérique ( très rare). Le bénéfice attendu pour les femmes est : nul.

Les femmes et l'investigateur obstétricien signeront le consentement écrit pour l'essai.

• La validation des critères d'inclusion et de non-inclusion sera évaluée par l'investigateur obstétricien comme suit :
• l'âge, le poids, la taille et les antécédents médicaux seront recueillis.
• Enquête sur le(s) traitement(s) maternel(s) concomitant(s)
• Prise de sang : (4 ml au total)
• 1 tube Héparinate Lithium (2 ml) pour les mesures de l'urée, de la créatinine, de la clairance de la créatinine, des enzymes hépatiques (ALAT ASAT GGT PAL), de la bilirubine
• 1 tube EDTA de 2 ml pour numération sanguine complète Ces mesures seront effectuées dans le laboratoire de biochimie du site d'investigation.

Lorsque la validation des critères d'inclusion et de non-inclusion est faite (tous les critères seront disponibles le jour de la visite de référence), la femme reçoit les comprimés de letermovir. Elles recevront soit 240 mg soit 480 mg jusqu'à l'interruption de grossesse. 5 femmes recevront 240 mg. Afin de faire varier le temps écoulé entre l'administration et le prélèvement, il sera demandé à 3 femmes de prendre le médicament tous les matins et à 2 patientes de prendre le médicament tous les soirs. 5 femmes recevront 480 mg. Cette fois, il sera demandé à 2 femmes de prendre le médicament tous les matins et à 3 patientes de prendre le médicament tous les soirs.

Ainsi, le jour du TOP, les patients qui prennent le médicament tous les soirs auront le plus grand délai entre la dernière prise et la prise de sang. Les patients qui prennent le médicament tous les matins doivent prendre le dernier comprimé tôt le matin le jour du TOP et au plus tard 4 heures avant la prise de sang.

Après la visite de référence, il y aura une autre visite juste avant le TOP ; l'investigateur obstétricien sera en charge de cette visite :

1. L'examen maternel comprendra :

   • Enquête sur les effets secondaires potentiels (nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, toux, œdème périphérique, maux de tête, douleurs abdominales, diminution de l'appétit, autres)
   • SAE/AE seront collectés
   • Mesure de la pression artérielle
   • Prélèvement sanguin : (5 ml) avec : un tube Héparinate de Lithium pour le dosage du letermovir
   • 1 tube Héparinate Lithium (2 ml) pour les mesures de l'urée, de la créatinine, de la clairance de la créatinine, des enzymes hépatiques (ALAT ASAT GGT PAL), de la bilirubine
   • Les heures des 3 prises de pilules seront consignées dans un carnet de traitement individuel

2. Au TOP, l'examen fœtal comprendra :

   • Prélèvement de sang fœtal (5 ml dans un tube d'héparinate de lithium pour le dosage du létermovir) prélevé au moment du fœticide avant l'injection létale dans la veine ombilicale sous contrôle échographique.
   • Prélèvement de liquide amniotique (5 ml sur tube Héparinate de Lithium pour dosage Letermovir) prélevé par la sage-femme au moment de la rupture artificielle des membranes amniotiques.
   • Prélèvement de biopsies placentaires (2 cotylédons pour le dosage du Letermovir) prélevés après l'accouchement.
   • SAE/AE seront collectés
3. Au jour 4 après le TOP :

Appel téléphonique pour récupérer SAE/AE après TOP

La durée de participation de chaque femme y compris la collecte des données sera au maximum de 7 jours (3 jours avant le TOP et 4 jours après le TOP).

La durée de l'étude sera de 9 mois.