Trattamento prenatale dell'infezione congenita da citomegalovirus con letermovir randomizzato contro valaciclovir - FASE 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

La popolazione idonea del passaggio 1 sarà costituita da donne incinte nel secondo trimestre di gravidanza e sottoposte a TOP per qualsiasi anomalia fetale e nessuna evidenza di disfunzione placentare.

Letermovir (LTM) è un nuovo farmaco anti CMV, prodotto da Merck che:

• è altamente efficace in vitro contro il CMV (più del ganciclovir il farmaco gold standard)
• è efficace quanto il valganciclovir per curare l'infezione da CMV e altamente efficace come profilassi per evitare l'infezione e la malattia da CMV nei pazienti trapiantati di midollo osseo
• è molto ben tollerato
• non dispone di dati sull'uso in donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità fetale, ma non deriva alcuna preoccupazione specifica nelle donne in gravidanza dal suo profilo di sicurezza
• attraversa la placenta nel modello ex vivo del cotiledone umano perfuso per raggiungere una concentrazione fetale efficiente

In questo studio FASE 1, abbiamo scelto di testare 2 dosaggi di Letermovir:

• 240 mg somministrati per via orale una volta al giorno. Sulla base del tasso del 10% di passaggio transplacentare di letermovir, come dimostrato nel modello cotyledonon, abbiamo calcolato che il dosaggio di 240 mg somministrato una volta al giorno alla donna incinta dovrebbe essere sufficiente per raggiungere una concentrazione efficiente nel sangue fetale.
• 480 mg/giorno somministrati per via orale una volta al giorno. 480 mg al giorno è la dose raccomandata per prevenire l'infezione da CMV nei pazienti trapiantati di midollo osseo;

I rischi aggiunti dallo studio sono quelli del letermovir: nausea, diarrea e vomito (frequenti), ipersensibilità, perdita di appetito, mal di testa, vertigini, dolori addominali, aumento di ALT e AST, spasmo muscolare, aumento della creatinina ematica, affaticamento, edema periferico ( molto rara). Il beneficio atteso per le donne è: nessuno.

Le donne e l'investigatore ostetrico firmeranno il consenso scritto per il processo.

• La convalida dei criteri di inclusione e non inclusione sarà valutata dallo sperimentatore ostetrico come segue:
• verranno raccolti età, peso, altezza e anamnesi.
• Indagine sul/i trattamento/i concomitante/i materno/i
• Prelievo di sangue: (4 ml in tutto)
• 1 tubo di litio eparinato (2 ml) per misurazioni di urea, creatinina, clearance della creatinina, enzimi epatici (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubina
• 1 provetta EDTA da 2 ml per emocromo completo Queste misurazioni saranno effettuate nel laboratorio di biochimica del sito di indagine.

Al termine della convalida dei criteri di inclusione e non inclusione (tutti i criteri saranno disponibili il giorno della visita di riferimento), la donna riceve le compresse di letermovir. Verranno assegnati 240 mg o 480 mg fino alla fine della gravidanza. 5 donne riceveranno 240 mg. Per avere variazione del tempo intercorso tra somministrazione e prelievo, verrà chiesto a 3 donne di assumere il farmaco ogni mattina ea 2 pazienti di assumere il farmaco ogni sera. 5 donne riceveranno 480 mg. Questa volta verrà chiesto a 2 donne di assumere il farmaco ogni mattina ea 3 pazienti di assumere il farmaco ogni sera.

Quindi, il giorno del TOP, i pazienti che assumono il farmaco tutte le sere avranno il maggior ritardo tra l'ultima assunzione e il prelievo di sangue. I pazienti che assumono il farmaco ogni mattina devono assumere l'ultima compressa la mattina presto il giorno del TOP e al massimo 4 ore prima del prelievo di sangue.

Dopo la visita di base, ci sarà un'altra visita appena prima del TOP; l'investigatore ostetrico sarà incaricato di questa visita:

1. L'esame materno comprenderà:

   • Indagine sui potenziali effetti collaterali (nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, tosse, edema periferico, mal di testa, dolore addominale, diminuzione dell'appetito, altri)
   • SAE/AE saranno raccolti
   • Misurazione della pressione sanguigna
   • Prelievo di sangue: (5 ml) con: una provetta di Litio Eparinato per il dosaggio di letermovir
   • 1 tubo di litio eparinato (2 ml) per misurazioni di urea, creatinina, clearance della creatinina, enzimi epatici (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubina
   • Le ore delle 3 assunzioni di pillole saranno registrate in un libretto di trattamento individuale

2. Al TOP, l'esame fetale comprenderà:

   • Il prelievo di sangue fetale (5 ml in una provetta di litio eparinato per il dosaggio di Letermovir) raccolto al momento del feticidio prima dell'iniezione letale viene somministrato nella vena ombelicale sotto guida ecografica.
   • Prelievo di liquido amniotico (5 ml su provetta di Litio eparinato per il dosaggio di Letermovir) prelevato dall'ostetrica al momento della rottura artificiale delle membrane amniotiche.
   • Prelievo di biopsie placentari (2 cotiledoni per il dosaggio di Letermovir) raccolte dopo il parto.
   • SAE/AE saranno raccolti
3. Al giorno 4 dopo TOP:

Telefonata per raccogliere SAE/AE dopo TOP

La durata della partecipazione di ogni donna inclusa la raccolta dei dati sarà al massimo di 7 giorni (3 giorni prima del TOP e 4 giorni dopo il TOP).

La durata dello studio sarà di 9 mesi.