Пренатальное лечение врожденной цитомегаловирусной инфекции с помощью летермовира, рандомизированного против валацикловира - ЭТАП 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Подходящей популяцией для этапа 1 будут беременные женщины во втором триместре беременности, которым проводится ТОП по поводу любых аномалий плода и отсутствия признаков плацентарной дисфункции.

Летермовир (LTM) — это новый препарат против ЦМВ, производимый компанией Merck, который:

• высокоэффективен in vitro против ЦМВ (более эффективно, чем ганцикловир, являющийся золотым стандартом)
• так же эффективен, как валганцикловир, для лечения ЦМВ-инфекции и очень эффективен в качестве профилактики, чтобы избежать ЦМВ-инфекции и заболевания у пациентов с трансплантацией костного мозга.
• очень хорошо переносится
• нет данных об использовании у беременных женщин, а исследования на животных недостаточны в отношении фетотоксичности, но его профиль безопасности не вызывает особых опасений у беременных женщин.
• пересекает плаценту в ex vivo модели перфузируемых семядолей человека для достижения эффективной концентрации плода

В этом исследовании STEP 1 мы выбрали для тестирования 2 дозы летермовира:

• 240 мг перорально один раз в день. Основываясь на 10% скорости трансплацентарного прохождения летермовира, как показано в модели котиледонона, мы подсчитали, что дозы 240 мг, принимаемой беременной женщиной один раз в день, должно быть достаточно для достижения эффективной концентрации в крови плода.
• 480 мг/сут перорально один раз в сутки. 480 мг в день — рекомендуемая доза для профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов с трансплантацией костного мозга;

Риски, добавленные исследованием, такие же, как у летермовира: тошнота, диарея и рвота (частые), гиперчувствительность, потеря аппетита, головная боль, головокружение, боль в животе, повышение АЛТ и АСТ, мышечный спазм, повышение креатинина в крови, утомляемость, периферические отеки ( очень редкий). Ожидаемая польза для женщин: нет.

Женщины и акушер-исследователь подписывают письменное согласие на исследование.

• Проверка критериев включения и невключения будет оцениваться акушером-исследователем следующим образом:
• возраст, вес, рост и история болезни будут собраны.
• Запрос о сопутствующем лечении матери
• Забор крови: (всего 4 мл)
• 1 литиевая пробирка с гепаринатом (2 мл) для измерения мочевины, креатинина, клиренса креатинина, печеночных ферментов (ALAT ASAT GGT PAL), билирубина
• 1 пробирка с ЭДТА объемом 2 мл для общего анализа крови Эти измерения будут проводиться в биохимической лаборатории исследовательского центра.

После проверки критериев включения и невключения (все критерии будут доступны в день исходного визита) женщина получает таблетки летермовира. Им будет выделено либо 240 мг, либо 480 мг до прерывания беременности. 5 женщин получат 240 мг. Чтобы иметь различия во времени, прошедшем между введением и взятием проб, будет предложено, чтобы 3 женщины принимали лекарство каждое утро и 2 пациента принимали лекарство каждый вечер. 5 женщин получат 480 мг. На этот раз будет предложено 2 женщинам принимать препарат каждое утро и 3 пациенткам принимать препарат каждый вечер.

Следовательно, в день ТОП у пациентов, принимающих препарат каждый вечер, будет наибольшая задержка между последним приемом и забором крови. Пациенты, принимающие препарат каждое утро, должны принять последнюю таблетку рано утром в день ТОП и не позднее, чем за 4 часа до забора крови.

После базового визита будет еще один визит непосредственно перед TOP; акушер-исследователь будет отвечать за это посещение:

1. Осмотр матери будет включать:

   • Выяснение возможных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, сыпь, кашель, периферические отеки, головная боль, боль в животе, снижение аппетита и др.)
   • SAE/AE будут собраны
   • Измерение артериального давления
   • Забор крови: (5 мл) с: одной пробиркой с гепаринатом лития для дозировки летермовира
   • 1 литиевая пробирка с гепаринатом (2 мл) для измерения мочевины, креатинина, клиренса креатинина, печеночных ферментов (ALAT ASAT GGT PAL), билирубина
   • Часы приема 3 таблеток будут записаны в индивидуальной лечебной книжке.

2. В рамках TOP обследование плода будет включать:

   • Образец крови плода (5 мл в пробирке с гепаринатом лития для дозировки летермовира), собранный во время фетицида перед смертельной инъекцией, вводится в пупочную вену под ультразвуковым контролем.
   • Забор амниотической жидкости (5 мл в пробирку с гепаринатом лития для дозировки летермовира), собранный акушеркой во время искусственного разрыва амниотических оболочек.
   • Образцы биопсии плаценты (2 семядоли для дозировки летермовира), взятые после родов.
   • SAE/AE будут собраны
3. На 4-й день после ТОР:

Телефонный звонок для сбора SAE/AE после TOP

Продолжительность участия каждой женщины, включая сбор данных, будет составлять максимум 7 дней (3 дня до ТОР и 4 дня после ТОР).

Продолжительность обучения составит 9 месяцев.