Tratamiento prenatal de la infección congénita por citomegalovirus con letermovir aleatorizado frente a valaciclovir - PASO 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

La población elegible del paso 1 serán mujeres embarazadas en su segundo trimestre de embarazo y sometidas a TOP por cualquier anormalidad fetal y sin evidencia de disfunción placentaria.

Letermovir (LTM) es un nuevo fármaco anti CMV, fabricado por Merck que:

• es altamente eficaz in vitro contra el CMV (más que el ganciclovir, el fármaco estándar de oro)
• es tan eficaz como el valganciclovir para curar la infección por CMV y muy eficaz como profilaxis para evitar la infección y la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de médula ósea
• es muy bien tolerado
• no tiene datos del uso en mujeres embarazadas y los estudios en animales son insuficientes con respecto a la fetotoxicidad, pero no surge una preocupación específica en mujeres embarazadas a partir de su perfil de seguridad
• cruza la placenta en el modelo ex vivo del cotiledón perfundido humano para alcanzar una concentración fetal eficiente

En este estudio PASO 1, elegimos probar 2 dosis de Letermovir:

• 240 mg por vía oral una vez al día. Sobre la base de una tasa del 10 % de paso transplacentario de letermovir, como se demostró en el modelo de cotiledón, calculamos que la dosis de 240 mg administrada una vez al día a la mujer embarazada debería ser suficiente para alcanzar una concentración eficaz en la sangre fetal.
• 480 mg/día por vía oral una vez al día. 480 mg por día es la dosis recomendada para prevenir la infección por CMV en pacientes trasplantados de médula ósea;

Los riesgos añadidos por el estudio son los del letermovir: náuseas, diarrea y vómitos (frecuentes), hipersensibilidad, pérdida de apetito, dolor de cabeza, vértigo, dolor abdominal, aumento de ALT y AST, espasmo muscular, aumento de creatinina en sangre, fatiga, edema periférico ( muy raro). El beneficio esperado para las mujeres es: ninguno.

La mujer y el obstetra investigador firmarán el consentimiento por escrito para el ensayo.

• El obstetra investigador evaluará la validación de los criterios de inclusión y no inclusión de la siguiente manera:
• Se recogerá edad, peso, altura e historial médico.
• Consulta sobre tratamiento(s) materno(s) concomitante(s)
• Muestreo de sangre: (4 ml en total)
• 1 tubo de heparinato de litio (2 ml) para mediciones de urea, creatinina, aclaramiento de creatinina, enzima hepática (ALAT ASAT GGT PAL), bilirrubina
• 1 tubo EDTA de 2 ml para conteo completo de sangre Estas mediciones se realizarán en el laboratorio de bioquímica del sitio de investigación.

Cuando se realiza la validación de los criterios de inclusión y no inclusión (todos los criterios estarán disponibles el día de la visita inicial), la mujer recibe las tabletas de letermovir. Se les asignarán 240 mg o 480 mg hasta la terminación del embarazo. 5 mujeres recibirán 240 mg. Para tener variación en el tiempo transcurrido entre la administración y la toma de muestra, se pedirá a 3 mujeres que tomen el medicamento todas las mañanas ya 2 pacientes que tomen el medicamento todas las noches. 5 mujeres recibirán 480 mg. Esta vez, se pedirá a 2 mujeres que tomen el medicamento todas las mañanas ya 3 pacientes que tomen el medicamento todas las noches.

Por lo tanto, el día de TOP, los pacientes que toman el medicamento todas las noches tendrán el mayor retraso entre la última toma y el muestreo de sangre. Los pacientes que toman el medicamento todas las mañanas deben tomar la última tableta temprano en la mañana del día de TOP y como máximo 4 horas antes de la toma de muestra de sangre.

Después de la visita inicial, habrá otra visita justo antes de TOP; El investigador obstetra estará a cargo de esta visita:

1. El examen materno comprenderá:

   • Consulta de posibles efectos secundarios (náuseas, vómitos, diarrea, exantema, tos, edema periférico, dolor de cabeza, dolor abdominal, disminución del apetito, otros)
   • Se recogerán SAE/AE
   • Medición de la presión arterial
   • Muestra de sangre: (5 ml) con: un tubo de heparinato de litio para la dosificación de letermovir
   • 1 tubo de heparinato de litio (2 ml) para mediciones de urea, creatinina, aclaramiento de creatinina, enzima hepática (ALAT ASAT GGT PAL), bilirrubina
   • Se registrarán las horas de las 3 tomas de pastillas en un cuadernillo de tratamiento individual

2. En TOP, el examen fetal comprenderá:

   • Muestreo de sangre fetal (5 ml en un tubo de heparinato de litio para la dosificación de Letermovir) recolectada en el momento del feticidio antes de administrar la inyección letal en la vena umbilical bajo guía ecográfica.
   • Muestreo de líquido amniótico (5 ml en tubo de heparinato de litio para dosificación de Letermovir) recogido por la matrona en el momento de la ruptura artificial de las membranas amnióticas.
   • Muestreo de biopsias placentarias (2 cotiledones para dosis de Letermovir) recolectadas después del parto.
   • Se recogerán SAE/AE
3. En el día 4 después de TOP:

Llamada telefónica para recoger SAE/AE después de TOP

La duración de la participación de cada mujer incluida la recogida de datos será de un máximo de 7 días (3 días antes del TOP y 4 días después del TOP).

La duración del estudio será de 9 meses.