Tratamento Pré-Natal da Infecção Congênita por Citomegalovírus com Letermovir Randomizado Contra Valaciclovir - STEP 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

A população elegível da etapa 1 será de mulheres grávidas no segundo trimestre de gravidez e submetidas a TOP para qualquer anormalidade fetal e sem evidência de disfunção placentária.

Letermovir (LTM) é um novo medicamento anti CMV, fabricado pela Merck que:

• é altamente eficiente in vitro contra o CMV (mais do que o ganciclovir, o medicamento padrão-ouro)
• é tão eficiente quanto o valganciclovir para curar a infecção por CMV e altamente eficiente como profilaxia para evitar a infecção e a doença por CMV em pacientes com transplante de medula óssea
• é muito bem tolerado
• não possui dados sobre o uso em mulheres grávidas e os estudos em animais são insuficientes com relação à fetotoxicidade, mas nenhuma preocupação específica em mulheres grávidas surge de seu perfil de segurança
• cruza a placenta no modelo ex vivo do cotilédone perfundido humano para atingir a concentração fetal eficiente

Neste estudo STEP 1, optamos por testar 2 dosagens de letermovir:

• 240 mg administrados por via oral uma vez ao dia. Com base na taxa de passagem transplacentária de letermovir de 10%, conforme demonstrado no modelo do cotilédone, calculamos que a dosagem de 240 mg administrada uma vez ao dia à gestante deve ser suficiente para atingir uma concentração eficiente no sangue fetal.
• 480 mg/dia administrados por via oral uma vez ao dia. 480 mg por dia é a dose recomendada para prevenir a infecção por CMV em pacientes transplantados de medula óssea;

Os riscos acrescentados pelo estudo são os do letermovir: náuseas, diarreia e vômitos (freqüentes), hipersensibilidade, perda de apetite, dor de cabeça, vertigem, dor abdominal, aumento de ALT e AST, espasmo muscular, aumento de creatinina no sangue, fadiga, edema periférico ( muito raro). O benefício esperado para as mulheres é: nenhum.

As mulheres e o investigador obstetra assinarão o consentimento por escrito para o estudo.

• A validação dos critérios de inclusão e não inclusão será avaliada pelo investigador obstetra da seguinte forma:
• idade, peso, altura e histórico médico serão coletados.
• Inquérito sobre tratamento(s) concomitante(s) materno(s)
• Amostragem de sangue: (4 ml no total)
• 1 tubo de heparinato de lítio (2 ml) para medições de ureia, creatinina, depuração de creatinina, enzima hepática (ALAT ASAT GGT PAL), bilirrubina
• 1 tubo de EDTA de 2 ml para hemograma completo Estas medições serão feitas no laboratório de bioquímica do centro de investigação.

Quando a validação dos critérios de inclusão e não inclusão é feita (todos os critérios estarão disponíveis no dia da visita inicial), a mulher recebe os comprimidos de letermovir. Eles receberão 240 mg ou 480 mg até o término da gravidez. 5 mulheres receberão 240 mg. Para haver variação no tempo decorrido entre a administração e a coleta, será solicitado a 3 mulheres que tomem o medicamento todas as manhãs e a 2 pacientes que tomem o medicamento todas as noites. 5 mulheres receberão 480 mg. Desta vez, será pedido a 2 mulheres que tomem o medicamento todas as manhãs e a 3 pacientes que tomem o medicamento todas as noites.

Portanto, no dia do TOP, os pacientes que tomam o medicamento todas as noites terão o maior atraso entre a última ingestão e a coleta de sangue. Os pacientes que tomam o medicamento todas as manhãs devem tomar o último comprimido no início da manhã do dia do TOP e no máximo 4 horas antes da coleta de sangue.

Após a visita de linha de base, haverá uma outra visita imediatamente antes do TOP; o investigador obstetra será responsável por esta visita:

1. O exame materno compreenderá:

   • Investigação de possíveis efeitos colaterais (náusea, vômito, diarréia, erupção cutânea, tosse, edema periférico, dor de cabeça, dor abdominal, diminuição do apetite, outros)
   • SAE/AE será coletado
   • Medição da pressão arterial
   • Amostragem de sangue: (5 ml) com: um tubo de heparinato de lítio para dosagem de letermovir
   • 1 tubo de heparinato de lítio (2 ml) para medições de ureia, creatinina, depuração de creatinina, enzima hepática (ALAT ASAT GGT PAL), bilirrubina
   • As horas das 3 tomadas de comprimidos serão registradas em um livreto de tratamento individual

2. No TOP, o exame fetal compreenderá:

   • Amostragem de sangue fetal (5 ml em tubo de heparinato de lítio para dosagem de Letermovir) coletada no momento do feticídio antes da injeção letal ser administrada na veia umbilical sob orientação de ultrassom.
   • Amostragem de líquido amniótico (5 ml em tubo de heparinato de lítio para dosagem de Letermovir) coletado pela parteira no momento da ruptura artificial das membranas amnióticas.
   • Amostragem de biópsias placentárias (2 cotilédones para dosagem de Letermovir) coletadas após o parto.
   • SAE/AE será coletado
3. No dia 4 após o TOP:

Chamada telefônica para coletar SAE/AE após TOP

A duração da participação de cada mulher incluindo a coleta de dados será de no máximo 7 dias (3 dias antes do TOP e 4 dias após o TOP).

A duração do estudo será de 9 meses.