Prenatal behandling av medfødt cytomegalovirusinfeksjon med letermovir randomisert mot valaciklovir - TRINN 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Den kvalifiserte befolkningen i trinn 1 vil være gravide kvinner i andre trimester av svangerskapet og som gjennomgår TOP for eventuelle fosteravvik og ingen tegn på placental dysfunksjon.

Letermovir (LTM) er et nytt anti-CMV-legemiddel, produsert av Merck som:

• er svært effektiv in vitro mot CMV (mer enn ganciclovir gullstandardmedisinen)
• er like effektiv som valganciclovir for å kurere CMV-infeksjon og svært effektiv som en profylakse for å unngå CMV-infeksjon og sykdom hos benmargstransplaterte pasienter
• tolereres veldig godt
• har ingen data fra bruk hos gravide kvinner og dyrestudier er utilstrekkelige med hensyn til føtotoksisitet, men ingen spesifikk bekymring hos gravide kvinner oppstår fra sikkerhetsprofilen.
• krysser morkaken i ex vivo-modellen til den menneskelige perfuserte frøbladet for å nå effektiv fosterkonsentrasjon

I denne TRINN 1-studien valgte vi å teste 2 Letermovir-doser:

• 240 mg gitt oralt en gang daglig. Basert på 10 % rate av letermovir transplacental passasje som demonstrert i cotyledonon-modellen, beregnet vi at dosen på 240 mg gitt én gang daglig til den gravide kvinnen skulle være tilstrekkelig for å oppnå effektiv konsentrasjon i fosterblod.
• 480 mg/dag gitt oralt en gang daglig. 480 mg per dag er den anbefalte dosen for å forhindre CMV-infeksjon hos benmargstransplanterte pasienter;

Risikoene som studien legger til er de ved letermovir: kvalme, diaré og oppkast (hyppig), overfølsomhet, tap av appetitt, hodepine, svimmelhet, magesmerter, økning i ALT og AST, muskelspasmer, økt kreatinin i blodet, tretthet, perifert ødem ( veldig sjelden). Den forventede fordelen for kvinnene er: ingen.

Kvinner og fødselslege etterforsker vil signere det skriftlige samtykket for rettssaken.

• Validering av inklusjons- og ikke-inkluderingskriterier vil bli vurdert av fødselslegen som følger:
• alder, vekt, høyde og sykehistorie vil bli samlet inn.
• Forespørsel om mors samtidig behandling(er)
• Blodprøvetaking: (4 ml totalt)
• 1 heparinatlitiumrør (2 ml) for målinger av urea, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
• 1 EDTA-rør på 2 ml for full blodprøvetall Disse målingene vil bli utført i biokjemi-laboratoriet på undersøkelsesstedet.

Når validering av inklusjons- og ikke-inklusjonskriterier er gjort (alle kriteriene vil være tilgjengelige på dagen for baseline-besøket), mottar kvinnen tablettene med letermovir. De vil bli tildelt enten 240 mg eller 480 mg frem til svangerskapet avsluttes. 5 kvinner vil få 240 mg. For å ha variasjon i tiden som går mellom administrering og prøvetaking, vil det bli bedt om at 3 kvinner tar stoffet hver morgen og til 2 pasienter om å ta stoffet hver kveld. 5 kvinner vil få 480 mg. Denne gangen vil det bli bedt 2 kvinner om å ta stoffet hver morgen og til 3 pasienter om å ta stoffet hver kveld.

Derfor, dagen for TOP, vil pasienter som tar stoffet hver kveld ha den største forsinkelsen mellom siste inntak og blodprøvetaking. Pasientene som tar stoffet hver morgen bør ta den siste tabletten tidlig om morgenen dagen for TOP og senest 4 timer før blodprøvetakingen.

Etter baseline-besøket vil det være ett annet besøk like før TOP; fødselslegens etterforsker vil være ansvarlig for dette besøket:

1. Morsundersøkelse vil omfatte:

   • Forespørsel om potensielle bivirkninger (kvalme, oppkast, diaré, utslett, hoste, perifert ødem, hodepine, magesmerter, nedsatt appetitt, andre)
   • SAE/AE vil bli samlet inn
   • Blodtrykksmåling
   • Blodprøvetaking: (5 ml) med: ett litiumheparinatrør for dosering av letermovir
   • 1 heparinatlitiumrør (2 ml) for målinger av urea, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
   • Timer av de 3 inntakene av piller vil bli registrert i et individuelt behandlingshefte

2. På TOPP vil fosterundersøkelse omfatte:

   • Blodprøver fra føtal (5 ml i et litiumheparinatrør for dosering av Letermovir) tatt på tidspunktet for feticid før dødelig injeksjon gis i navlestrengen under ultralydveiledning.
   • Fostervannprøvetaking (5 ml på litiumheparinatrør for dosering av Letermovir) tatt av jordmor på tidspunktet for kunstig ruptur av fosterhinnene.
   • Prøvetaking av placentabiopsier (2 kotyledoner for dosering av Letermovir) tatt etter levering.
   • SAE/AE vil bli samlet inn
3. På dag 4 etter TOP:

Telefon for å hente SAE/AE etter TOP

Varigheten av deltakelse for hver kvinne inkludert datainnsamling vil være maksimalt 7 dager (3 dager før TOP og 4 dager etter TOP).

Studiets varighet vil være 9 måneder.