Prenatalne leczenie wrodzonego zakażenia wirusem cytomegalii letermowirem zrandomizowanym z walacyklowirem — ETAP 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Populacją kwalifikującą się do etapu 1 będą kobiety w ciąży w drugim trymestrze ciąży i przechodzące TOP z powodu jakichkolwiek nieprawidłowości płodu i braku objawów dysfunkcji łożyska.

Letermowir (LTM) to nowy lek przeciw CMV, produkowany przez firmę Merck, który:

• jest wysoce skuteczny in vitro przeciwko CMV (bardziej niż gancyklowir, złoty standard leku)
• jest tak samo skuteczny jak walgancyklowir w leczeniu zakażenia CMV i wysoce skuteczny jako profilaktyka zapobiegająca zakażeniu i chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego
• jest bardzo dobrze tolerowany
• nie ma danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do fetotoksyczności, ale profil bezpieczeństwa nie budzi szczególnych obaw u kobiet w ciąży
• przenika przez łożysko w modelu ex vivo ludzkiego liścienia poddanego perfuzji, aby osiągnąć wydajną koncentrację płodu

W tym badaniu KROKU 1 zdecydowaliśmy się przetestować 2 dawki letermowiru:

• 240 mg podawane doustnie raz dziennie. Na podstawie 10% wskaźnika przenikania letermowiru przez łożysko, jak wykazano w modelu liścieni, obliczyliśmy, że dawka 240 mg podana raz dziennie kobiecie w ciąży powinna wystarczyć do osiągnięcia skutecznego stężenia we krwi płodu.
• 480 mg/dobę podawane doustnie raz na dobę. 480 mg na dobę to zalecana dawka zapobiegająca zakażeniu CMV u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego;

Ryzyko dodane przez badanie jest takie jak letermowir: nudności, biegunka i wymioty (częste), nadwrażliwość, utrata apetytu, ból głowy, zawroty głowy, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, skurcze mięśni, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmęczenie, obrzęki obwodowe ( bardzo rzadkie). Oczekiwana korzyść dla kobiet to: brak.

Kobiety i lekarz położnik podpiszą pisemną zgodę na badanie.

• Walidacja kryteriów włączenia i niewłączenia zostanie oceniona przez badacza położnika w następujący sposób:
• wiek, waga, wzrost i historia medyczna zostaną zebrane.
• Zapytanie dotyczące jednoczesnego leczenia matki
• Pobieranie krwi: (łącznie 4 ml)
• 1 probówka litowa z heparyną (2 ml) do pomiaru mocznika, kreatyniny, klirensu kreatyniny, enzymów wątrobowych (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubiny
• 1 probówka z EDTA o pojemności 2 ml do pełnego badania krwi. Pomiary te zostaną wykonane w laboratorium biochemicznym w ośrodku badawczym.

Po walidacji kryteriów włączenia i niewłączenia (wszystkie kryteria będą dostępne w dniu wizyty wyjściowej) kobieta otrzymuje tabletki letermowiru. Otrzymają przydział 240 mg lub 480 mg do zakończenia ciąży. 5 kobiet otrzyma 240 mg. Aby uzyskać zróżnicowanie czasu, jaki upłynął między podaniem a pobraniem próbki, 3 kobiety zostaną poproszone o przyjmowanie leku każdego ranka i 2 pacjentki o przyjmowanie leku każdego wieczora. 5 kobiet otrzyma 480 mg. Tym razem poproszone zostaną 2 kobiety o przyjmowanie leku codziennie rano i 3 pacjentki o przyjmowanie leku co wieczór.

Stąd w dniu TOP pacjenci przyjmujący lek co wieczór będą mieli największe opóźnienie między ostatnim przyjęciem a pobraniem krwi. Pacjenci przyjmujący lek codziennie rano powinni przyjąć ostatnią tabletkę wcześnie rano w dniu TOP i najpóźniej 4 godziny przed pobraniem krwi.

Po wizycie wyjściowej odbędzie się jeszcze jedna wizyta tuż przed TOP; za tę wizytę będzie odpowiedzialny lekarz położnik:

1. Badanie matki będzie obejmowało:

   • Zapytanie o potencjalne skutki uboczne (nudności, wymioty, biegunka, wysypka, kaszel, obrzęk obwodowy, ból głowy, ból brzucha, spadek apetytu, inne)
   • SAE/AE zostaną zebrane
   • Pomiar ciśnienia krwi
   • Pobieranie krwi: (5 ml) z: jedną probówką z heparynianem litu na dawkę letermowiru
   • 1 probówka litowa z heparyną (2 ml) do pomiaru mocznika, kreatyniny, klirensu kreatyniny, enzymów wątrobowych (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubiny
   • Godziny 3 połknięć tabletek zostaną zapisane w indywidualnej książeczce leczenia

2. W TOP badanie płodu obejmie:

   • Próbka krwi płodu (5 ml w probówce z heparynianem litu dla dawki letermowiru) pobrana w czasie zabijania płodu przed podaniem śmiertelnego zastrzyku do żyły pępowinowej pod kontrolą USG.
   • Próbka płynu owodniowego (5 ml na probówkę z heparynianem litu dla dawki letermowiru) pobrana przez położną w momencie sztucznego pęknięcia błon owodniowych.
   • Próbki biopsji łożyska (2 liścienie dla dawki letermowiru) pobrano po porodzie.
   • SAE/AE zostaną zebrane
3. W 4 dniu po TOP:

Telefon w celu odebrania SAE/AE po TOP

Czas trwania udziału każdej kobiety łącznie z gromadzeniem danych wyniesie maksymalnie 7 dni (3 dni przed TOP i 4 dni po TOP).

Czas trwania badania wyniesie 9 miesięcy.