Pränatale Behandlung einer angeborenen Cytomegalovirus-Infektion mit Letermovir randomisiert gegen Valaciclovir – SCHRITT 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Die in Frage kommende Population von Schritt 1 sind schwangere Frauen im zweiten Trimenon der Schwangerschaft, die sich einer TOP für fetale Anomalien und keinen Hinweis auf eine Plazentafunktionsstörung unterziehen.

Letermovir (LTM) ist ein neues Anti-CMV-Medikament, hergestellt von Merck, das:

• ist in vitro hochwirksam gegen CMV (mehr als Ganciclovir, das Goldstandard-Medikament)
• ist bei der Heilung einer CMV-Infektion so wirksam wie Valganciclovir und hochwirksam als Prophylaxe zur Vermeidung einer CMV-Infektion und -Erkrankung bei Patienten mit Knochenmarktransplantaten
• ist sehr gut verträglich
• liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor und Tierstudien sind hinsichtlich der Fötotoxizität unzureichend, aber aus seinem Sicherheitsprofil ergeben sich keine besonderen Bedenken bei Schwangeren
• passiert die Plazenta im Ex-vivo-Modell des menschlichen perfundierten Keimblatts, um eine effiziente fötale Konzentration zu erreichen

In dieser SCHRITT-1-Studie haben wir uns entschieden, 2 Letermovir-Dosierungen zu testen:

• 240 mg oral einmal täglich. Basierend auf einer 10 %igen transplazentaren Passage von Letermovir, wie im Cotyledonon-Modell gezeigt, haben wir berechnet, dass die Dosis von 240 mg, die der schwangeren Frau einmal täglich verabreicht wird, ausreichen sollte, um eine wirksame Konzentration im fötalen Blut zu erreichen.
• 480 mg/Tag einmal täglich oral verabreicht. 480 mg pro Tag ist die empfohlene Dosis zur Vorbeugung einer CMV-Infektion bei knochenmarktransplantierten Patienten;

Die von der Studie hinzugefügten Risiken sind die von Letermovir: Übelkeit, Durchfall und Erbrechen (häufig), Überempfindlichkeit, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Bauchschmerzen, Anstieg von ALT und AST, Muskelkrämpfe, Anstieg von Kreatinin im Blut, Müdigkeit, periphere Ödeme ( sehr selten). Der erwartete Nutzen für die Frauen ist: keiner.

Frauen und Geburtshelfer untersuchen die schriftliche Zustimmung für die Studie.

• Die Validierung der Einschluss- und Nichteinschlusskriterien wird vom Geburtshelfer wie folgt bewertet:
• Alter, Gewicht, Größe und Krankengeschichte werden erhoben.
• Anfrage zur mütterlichen Begleitbehandlung(en)
• Blutentnahme: (insgesamt 4 ml)
• 1 Heparinat-Lithium-Röhrchen (2 ml) zur Messung von Harnstoff, Kreatinin, Kreatinin-Clearance, Leberenzym (ALAT ASAT GGT PAL), Bilirubin
• 1 EDTA-Röhrchen mit 2 ml für eine vollständige Blutbildauszählung Diese Messungen werden im biochemischen Labor des Untersuchungszentrums durchgeführt.

Wenn die Einschluss- und Nichteinschlusskriterien validiert sind (alle Kriterien sind am Tag des Basisbesuchs verfügbar), erhält die Frau die Letermovir-Tabletten. Bis zum Ende der Schwangerschaft werden ihnen entweder 240 mg oder 480 mg zugeteilt. 5 Frauen erhalten 240 mg. Um Variationen in der zwischen Verabreichung und Probenahme verstrichenen Zeit zu haben, werden 3 Frauen gebeten, das Medikament jeden Morgen einzunehmen, und 2 Patienten, das Medikament jeden Abend einzunehmen. 5 Frauen erhalten 480 mg. Diesmal werden 2 Frauen gebeten, das Medikament jeden Morgen einzunehmen, und 3 Patienten, das Medikament jeden Abend einzunehmen.

Daher haben Patienten, die das Medikament jeden Abend einnehmen, am Tag von TOP die größte Verzögerung zwischen der letzten Einnahme und der Blutentnahme. Die Patienten, die das Medikament jeden Morgen einnehmen, sollten die letzte Tablette frühmorgens am Tag der TOP und spätestens 4 Stunden vor der Blutentnahme einnehmen.

Nach dem Baseline-Besuch findet kurz vor TOP ein weiterer Besuch statt; Der Untersuchungsarzt des Geburtshelfers wird für diesen Besuch verantwortlich sein:

1. Die Untersuchung der Mutter umfasst:

   • Abklärung möglicher Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Husten, periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Sonstiges)
   • SAE/AE werden erhoben
   • Blutdruckmessung
   • Blutentnahme: (5 ml) mit: einem Lithium-Heparinat-Röhrchen für die Letermovir-Dosierung
   • 1 Heparinat-Lithium-Röhrchen (2 ml) zur Messung von Harnstoff, Kreatinin, Kreatinin-Clearance, Leberenzym (ALAT ASAT GGT PAL), Bilirubin
   • Die Stunden der 3 Pilleneinnahmen werden in einem individuellen Behandlungsheft festgehalten

2. Bei TOP umfasst die fetale Untersuchung:

   • Fetale Blutentnahme (5 ml in einem Lithium-Heparinat-Röhrchen für die Letermovir-Dosierung), die zum Zeitpunkt des Fötus vor der tödlichen Injektion in die Nabelvene unter Ultraschallkontrolle entnommen wird.
   • Fruchtwasserentnahme (5 ml auf einem Lithiumheparinat-Röhrchen für die Letermovir-Dosierung), die von der Hebamme zum Zeitpunkt des künstlichen Blasensprungs entnommen wird.
   • Probenahme von Plazentabiopsien (2 Keimblätter für Letermovir-Dosierung), die nach der Entbindung entnommen wurden.
   • SAE/AE werden erhoben
3. An Tag 4 nach TOP:

Telefonanruf zur Erhebung von SAE/AE nach TOP

Die Teilnahmedauer jeder Frau inkl. Datenerhebung beträgt maximal 7 Tage (3 Tage vor dem TOP und 4 Tage nach dem TOP).

Die Studiendauer beträgt 9 Monate.