Prenatální léčba vrozené cytomegalovirové infekce Letermovirem randomizovaným proti valacikloviru – KROK 1 (CYMEVAL3-KROK1) (CYMEVAL3-STEP1)

Vhodnou populací v kroku 1 budou těhotné ženy ve druhém trimestru těhotenství a podstupující TOP pro jakoukoli fetální abnormalitu a bez známek placentární dysfunkce.

Lettermovir (LTM) je nový lék proti CMV vyráběný společností Merck, který:

• je vysoce účinný in vitro proti CMV (více než ganciklovir, lék zlatého standardu)
• je stejně účinný jako valganciklovir při léčbě infekce CMV a vysoce účinný jako profylaxe, aby se zabránilo infekci a onemocnění CMV u pacientů po transplantaci kostní dřeně
• je velmi dobře snášen
• nemá žádné údaje o použití u těhotných žen a studie na zvířatech jsou nedostatečné, pokud jde o fetotoxicitu, ale z bezpečnostního profilu nevyplývají žádné zvláštní obavy u těhotných žen
• prochází placentou v ex vivo modelu lidského perfundovaného děložního čípku, aby dosáhl účinné fetální koncentrace

V této studii STEP 1 jsme se rozhodli otestovat 2 dávky lettermoviru:

• 240 mg podávaných perorálně jednou denně. Na základě 10% míry transplacentární pasáže letermoviru, jak bylo prokázáno v modelu kotyledononu, jsme vypočítali, že dávka 240 mg podávaná těhotné ženě jednou denně by měla být dostatečná k dosažení účinné koncentrace v krvi plodu.
• 480 mg/den podávaných perorálně jednou denně. 480 mg denně je doporučená dávka k prevenci infekce CMV u pacientů po transplantaci kostní dřeně;

Rizika, která studie přidává, jsou rizika letermoviru: nevolnost, průjem a zvracení (časté), přecitlivělost, ztráta chuti k jídlu, bolest hlavy, závratě, bolesti břicha, zvýšení ALT a AST, svalové křeče, zvýšení kreatininu v krvi, únava, periferní edém ( velmi vzácné). Očekávaný přínos pro ženy je: žádný.

Ženy a zkoušející porodník podepíší písemný souhlas se studiem.

• Validace kritérií pro zařazení a nezařazení bude hodnocena zkoušejícím porodníkem následovně:
• bude shromažďován věk, váha, výška a anamnéza.
• Dotaz na souběžnou léčbu (léčby) matek
• Odběr krve: (celkem 4 ml)
• 1 heparinátová lithiová zkumavka (2 ml) pro měření močoviny, kreatininu, clearance kreatininu, jaterního enzymu (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubinu
• 1 zkumavka EDTA o objemu 2 ml pro celkový krevní obraz Tato měření budou provedena v biochemické laboratoři vyšetřovaného místa.

Když je provedena validace kritérií pro zařazení a nezařazení (všechna kritéria budou k dispozici v den základní návštěvy), žena dostane tablety letermoviru. Do ukončení těhotenství jim bude přiděleno buď 240 mg nebo 480 mg. 5 žen dostane 240 mg. Aby se dosáhlo změn v době, která uplynula mezi podáním a odběrem vzorků, bude požádáno, aby 3 ženy užívaly lék každé ráno a 2 pacientky, aby lék užívaly každý večer. 5 žen dostane 480 mg. Tentokrát bude požádáno, aby 2 ženy užívaly lék každé ráno a 3 pacientky, aby lék užívaly každý večer.

V den TOP tak budou mít pacienti, kteří užívají lék každý večer, největší zpoždění mezi posledním odběrem a odběrem krve. Pacienti užívající lék každé ráno by měli užít poslední tabletu časně ráno v den TOP a nejpozději 4 hodiny před odběrem krve.

Po základní návštěvě bude následovat jedna další návštěva těsně před TOP; tuto návštěvu bude mít na starosti vyšetřující porodník:

1. Mateřské vyšetření bude zahrnovat:

   • Dotaz na potenciální nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, průjem, vyrážka, kašel, periferní edém, bolest hlavy, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, jiné)
   • SAE/AE budou shromažďovány
   • Měření krevního tlaku
   • Odběr krve: (5 ml) s: jednou zkumavkou s heparinátem lithným pro dávkování letermoviru
   • 1 heparinátová lithiová zkumavka (2 ml) pro měření močoviny, kreatininu, clearance kreatininu, jaterního enzymu (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubinu
   • Hodiny ze 3 užití pilulek budou zaznamenány v individuální léčebné knížce

2. Na TOP bude vyšetření plodu zahrnovat:

   • Vzorek fetální krve (5 ml ve zkumavce s heparinátem lithným pro dávkování Lettermoviru) odebraný v době feticidy před letální injekcí je podán do pupeční žíly pod ultrazvukovou kontrolou.
   • Odběr plodové vody (5 ml na zkumavku s heparinátem lithným pro dávkování Letermoviru) odebraný porodní asistentkou v době umělé ruptury plodových obalů.
   • Odběr vzorků biopsie placenty (2 děložní lístky pro dávku Lettermoviru) odebraný po porodu.
   • SAE/AE budou shromažďovány
3. Čtvrtý den po TOP:

Telefonický hovor pro vyzvednutí SAE/AE po TOP

Délka účasti každé ženy včetně sběru dat bude maximálně 7 dní (3 dny před TOP a 4 dny po TOP).

Délka studia bude 9 měsíců.