Prenatal behandling av medfödd cytomegalovirusinfektion med letermovir randomiserat mot valaciclovir - STEG 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Den berättigade populationen i steg 1 kommer att vara gravida kvinnor i sin andra trimester av graviditeten och som genomgår TOP för eventuella fosterabnormiteter och inga tecken på placenta dysfunktion.

Letermovir (LTM) är ett nytt läkemedel mot CMV, tillverkat av Merck som:

• är mycket effektiv in vitro mot CMV (mer än ganciklovir, guldstandardläkemedlet)
• är lika effektivt som valganciklovir för att bota CMV-infektion och mycket effektivt som profylax för att undvika CMV-infektion och sjukdom hos benmärgstransplaterade patienter
• tolereras mycket väl
• har inga data från användning på gravida kvinnor och djurstudier är otillräckliga med avseende på fostertoxicitet, men ingen specifik oro hos gravida kvinnor uppstår från dess säkerhetsprofil
• korsar placentan i ex vivo-modellen av den mänskliga perfuserade hjärtbladen för att nå effektiv fosterkoncentration

I denna STEG 1-studie valde vi att testa 2 Letermovir-doser:

• 240 mg ges oralt en gång om dagen. Baserat på 10% rate av letermovir transplacental passage som demonstrerats i kotyledononmodellen, beräknade vi att dosen på 240 mg som gavs en gång om dagen till den gravida kvinnan skulle vara tillräcklig för att uppnå effektiv koncentration i fosterblod.
• 480 mg/dag ges oralt en gång om dagen. 480 mg per dag är den rekommenderade dosen för att förhindra CMV-infektion hos benmärgstransplanterade patienter;

De risker som studien lägger till är de med letermovir: illamående, diarré och kräkningar (ofta), överkänslighet, aptitlöshet, huvudvärk, yrsel, buksmärtor, ökning av ALT och AST, muskelspasmer, ökning av blodkreatinin, trötthet, perifert ödem ( mycket sällsynt). Den förväntade fördelen för kvinnorna är: ingen.

Kvinnor och obstetrikerutredare kommer att underteckna det skriftliga samtycket för rättegången.

• Validering av kriterier för inkludering och icke-inkludering kommer att bedömas av förlossningsläkaren enligt följande:
• ålder, vikt, längd och sjukdomshistoria kommer att samlas in.
• Förfrågan om samtidig behandling av modern(ar)
• Blodprov: (4 ml totalt)
• 1 heparinatlitiumrör (2 ml) för mätningar av urea, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
• 1 EDTA-rör på 2 ml för fullständigt blodprovsvärde Dessa mätningar kommer att göras i det biokemiska laboratoriet på undersökningsplatsen.

När validering av inklusions- och icke-inklusionskriterier är gjorda (alla kriterier kommer att finnas tillgängliga på dagen för baslinjebesöket), får kvinnan tabletterna med letermovir. De kommer att tilldelas antingen 240 mg eller 480 mg fram till avbrytande av graviditeten. 5 kvinnor kommer att få 240 mg. För att få variation i tiden mellan administrering och provtagning kommer det att uppmanas 3 kvinnor att ta läkemedlet varje morgon och till 2 patienter att ta läkemedlet varje kväll. 5 kvinnor kommer att få 480 mg. Den här gången kommer det att uppmanas 2 kvinnor att ta läkemedlet varje morgon och till 3 patienter att ta läkemedlet varje kväll.

Följaktligen, dagen för TOP, kommer patienter som tar läkemedlet varje kväll att ha den största fördröjningen mellan det senaste intaget och blodprovstagningen. De patienter som tar läkemedlet varje morgon ska ta den sista tabletten tidigt på morgonen dagen för TOP och senast 4 timmar före blodprovstagningen.

Efter baslinjebesöket kommer det att finnas ytterligare ett besök strax före TOP; förlossningsläkarens utredare kommer att ansvara för detta besök:

1. Mödraundersökningen kommer att omfatta:

   • Förfrågan om potentiella biverkningar (illamående, kräkningar, diarré, utslag, hosta, perifert ödem, huvudvärk, buksmärtor, minskad aptit, andra)
   • SAE/AE kommer att samlas in
   • Blodtrycksmätning
   • Blodprov: (5 ml) med: ett litiumheparinatrör för dosering av letermovir
   • 1 heparinatlitiumrör (2 ml) för mätningar av urea, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
   • Timmar för de tre intagna av piller kommer att registreras i ett individuellt behandlingshäfte

2. Vid TOP kommer fosterundersökningen omfatta:

   • Blodprov från foster (5 ml i ett litiumheparinatrör för dosering av Letermovir) som tas vid tidpunkten för fosterbekämpning innan dödlig injektion ges i navelvenen under ultraljudsledning.
   • Provtagning av fostervatten (5 ml på litiumheparinatrör för dosering av Letermovir) togs av barnmorskan vid tidpunkten för konstgjord bristning av fosterhinnorna.
   • Provtagning av placentabiopsier (2 hjärtblad för dosering av Letermovir) togs efter förlossningen.
   • SAE/AE kommer att samlas in
3. På dag 4 efter TOPP:

Telefonsamtal för att hämta SAE/AE efter TOP

Varaktigheten för varje kvinnas deltagande inklusive datainsamling kommer att vara högst 7 dagar (3 dagar före TOP och 4 dagar efter TOP).

Studiens längd kommer att vara 9 månader.