Prenatale behandeling van congenitale cytomegalovirusinfectie met letermovir gerandomiseerd tegen valaciclovir - STAP 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

De in aanmerking komende populatie van stap 1 zijn zwangere vrouwen in het tweede trimester van de zwangerschap die een TOP ondergaan vanwege een foetale afwijking en geen bewijs van placentadisfunctie.

Letermovir (LTM) is een nieuw anti-CMV-medicijn, vervaardigd door Merck dat:

• is in vitro zeer efficiënt tegen CMV (meer dan ganciclovir, het gouden standaardgeneesmiddel)
• is even efficiënt als valganciclovir om CMV-infectie te genezen en zeer efficiënt als profylaxe om CMV-infectie en -ziekte bij patiënten met beenmergtransplantatie te voorkomen
• wordt zeer goed verdragen
• heeft geen gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen en dierstudies zijn onvoldoende met betrekking tot foetotoxiciteit, maar er is geen specifiek probleem bij zwangere vrouwen vanwege het veiligheidsprofiel
• passeert de placenta in het ex vivo model van de menselijke geperfundeerde cotyledon om een ​​efficiënte foetale concentratie te bereiken

In deze STEP 1-studie hebben we ervoor gekozen om 2 Letermovir-doseringen te testen:

• 240 mg eenmaal daags oraal toegediend. Op basis van een transplacentale passage van letermovir van 10%, zoals aangetoond in het cotyledononmodel, berekenden we dat de dosering van 240 mg eenmaal daags aan de zwangere vrouw voldoende zou moeten zijn om een ​​efficiënte concentratie in foetaal bloed te bereiken.
• 480 mg /dag eenmaal daags oraal toegediend. 480 mg per dag is de aanbevolen dosis om CMV-infectie te voorkomen bij beenmergtransplantatiepatiënten;

De risico's die door de studie zijn toegevoegd, zijn die van letermovir: misselijkheid, diarree en braken (vaak), overgevoeligheid, verlies van eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, buikpijn, ALAT- en ASAT-verhoging, spierkrampen, bloedcreatininetoename, vermoeidheid, perifeer oedeem ( erg zeldzaam). Het verwachte voordeel voor de vrouwen is: geen.

Vrouwen en verloskundige onderzoeker zullen de schriftelijke toestemming voor het onderzoek ondertekenen.

• Validatie van opname- en niet-opnamecriteria wordt door de verloskundig onderzoeker als volgt beoordeeld:
• leeftijd, gewicht, lengte en medische geschiedenis worden verzameld.
• Onderzoek naar gelijktijdige behandeling(en) van de moeder
• Bloedafname: (4 ml in totaal)
• 1 Heparinate Lithium tube (2 ml) voor metingen van ureum, creatinine, creatinineklaring, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubine
• 1 EDTA-buisje van 2 ml voor een volledige bloedtest Deze metingen worden uitgevoerd in het biochemisch laboratorium van de onderzoekslocatie.

Wanneer de criteria voor opname en niet-opname zijn gevalideerd (alle criteria zullen beschikbaar zijn op de dag van het basisbezoek), krijgt de vrouw de tabletten letermovir. Ze krijgen 240 mg of 480 mg toegewezen tot aan de zwangerschapsafbreking. 5 vrouwen krijgen 240 mg. Om variatie te hebben in de tijd die verstrijkt tussen toediening en afname, wordt aan 3 vrouwen gevraagd om het medicijn elke ochtend in te nemen en aan 2 patiënten om het medicijn elke avond in te nemen. 5 vrouwen krijgen 480 mg. Deze keer wordt gevraagd aan 2 vrouwen om het medicijn elke ochtend in te nemen en aan 3 patiënten om het medicijn elke avond in te nemen.

Vandaar dat op de dag van TOP patiënten die het middel elke avond innemen de grootste vertraging hebben tussen de laatste inname en bloedafname. De patiënten die het medicijn elke ochtend innemen, moeten de laatste tablet vroeg in de ochtend op de dag van TOP innemen en uiterlijk 4 uur vóór de bloedafname.

Na het basisbezoek is er nog een bezoek vlak voor TOP; de verloskundig onderzoeker heeft de leiding over dit bezoek:

1. Het moederonderzoek omvat:

   • Onderzoek naar mogelijke bijwerkingen (misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, hoest, perifeer oedeem, hoofdpijn, buikpijn, verminderde eetlust, andere)
   • SAE/AE wordt geïnd
   • Bloeddruk meting
   • Bloedafname: (5 ml) met: één lithiumheparinaatbuisje voor de dosering van letermovir
   • 1 Heparinate Lithium tube (2 ml) voor metingen van ureum, creatinine, creatinineklaring, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubine
   • Uren van de 3 innames van pillen worden bijgehouden in een individueel behandelboekje

2. Bij TOP omvat foetaal onderzoek:

   • Foetale bloedafname (5 ml in een lithiumheparinaatbuis voor Letermovir-dosering) verzameld op het moment van feticide voordat dodelijke injectie wordt gegeven in de navelstrengader onder echogeleide.
   • Vruchtwatermonstername (5 ml op lithiumheparinaatbuis voor Letermovir-dosering) verzameld door de verloskundige op het moment van kunstmatige breuk van de vruchtvliezen.
   • Placenta biopten (2 zaadlobben voor letermovir dosering) afgenomen na bevalling.
   • SAE/AE wordt geïnd
3. Op dag 4 na TOP:

Telefoontje om SAE/AE na TOP op te halen

De deelnameduur van elke vrouw inclusief dataverzameling is maximaal 7 dagen (3 dagen voor de TOP en 4 dagen na TOP).

De duur van het onderzoek zal 9 maanden zijn.