Guselkumab (anticorps monoclonal anti-IL 23) pour la maladie hépatique associée à l'alcool

Critère d'intégration:

1. Capable de fournir un consentement éclairé écrit (soit du patient, soit du représentant légalement acceptable du patient)
2. Patients masculins ou féminins âgés de 21 ans ou plus avec un IMC ≥ 20 à ≤ 45 kg/m2

3. Patients présentant un trouble modéré de consommation d'alcool (AUD) tel que défini par le guide de pratique de l'AASLD comme présentant ≥ 4 symptômes sur 11 :

   1. L'alcool est souvent pris en plus grande quantité et/ou sur une période plus longue que prévu par le patient.
   2. Tentatives persistantes ou un ou plusieurs efforts infructueux pour réduire ou contrôler la consommation d'alcool.
   3. Beaucoup de temps est consacré aux activités nécessaires pour obtenir de l'alcool, consommer de l'alcool ou se remettre des effets.
   4. Envie ou fort désir ou envie de consommer de l'alcool
   5. Consommation d'alcool récurrente entraînant un manquement à remplir les principales obligations du rôle au travail, à l'école ou à la maison.
   6. Consommation continue d'alcool malgré un problème social ou interpersonnel persistant ou récurrent causé ou exacerbé par les effets de l'alcool.
   7. Activités sociales, professionnelles ou récréatives importantes abandonnées ou réduites en raison de la consommation d'alcool.
   8. Consommation récurrente d'alcool dans des situations où il est physiquement dangereux.
   9. La consommation d'alcool est poursuivie malgré la connaissance d'un problème physique ou psychologique persistant ou récurrent susceptible d'avoir été causé ou exacerbé par l'alcool.
   10. Tolérance, telle que définie par l'un des éléments suivants :
   1. Des quantités nettement accrues d'alcool afin d'obtenir une intoxication ou l'effet désiré
   2. Effet nettement diminué avec une utilisation continue de la même quantité

   k. Retrait, se manifestant par l'un des éléments suivants :

   1. Le syndrome de sevrage alcoolique caractéristique ou
   2. L'alcool (ou une substance étroitement apparentée) est pris pour soulager ou éviter les symptômes de sevrage

4. Preuve de lésions des organes cibles au foie telles que définies par

   un. IRM-PDFF ≥ 8 % suggérant une accumulation hépatique importante de triglycérides dans les 3 mois suivant le dépistage ; si les patients ne peuvent pas passer d'IRM, CAP ≥ 300dB/m

5. A consommé de l'alcool dans les 12 semaines suivant l'entrée dans l'étude, ET

   un. AST et ALT inférieurs à 200 U/L ET

6. Aucune preuve d'infection active telle que déterminée par l'investigateur.
7. Les femmes en âge de procréer (définies comme des femmes qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou qui n'ont pas plus de 52 ans et qui sont en aménorrhée depuis au moins 12 mois) doivent utiliser une contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude. Les méthodes acceptables qui peuvent être utilisées sont l'abstinence, la pilule contraceptive ("La pilule") ou le patch, le diaphragme, le dispositif intra-utérin (DIU/serpentin), l'anneau vaginal, le préservatif, la stérilisation chirurgicale ou l'implant ou l'injection de progestatif, ou l'activité sexuelle limitée à un partenaire masculin stérile (par exemple vasectomisé).
8. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception / contraception médicalement acceptable pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou preuve d'autres causes ou causes concomitantes de maladie du foie résultant de :

   1. Maladie hépatique auto-immune
   2. Maladie de Wilson (taux de céruloplasmine < 10 mcg/L)
   3. Maladie vasculaire du foie
   4. Maladie hépatique d'origine médicamenteuse
   5. Antigène de surface positif pour l'hépatite B (HBsAg+). Remarque : les patients avec des anticorps de base isolés (HBcAb) ne sont pas exclus.
   6. Hépatite A aiguë
   7. VHC aigu ou hépatite C chronique avec antécédent de cirrhose décompensée. (Remarque : les patients atteints du virus de l'hépatite C chronique stable (VHC) ou du VHC traité avec succès ne sont pas exclus. Les patients positifs pour les anticorps anti-HBc recevront une prophylaxie avec l'entécavir 0,5 mg PO une fois par jour, commençant une semaine avant le début du guselkumab jusqu'à 6 mois après la dernière dose de guselkumab)

2. Critères non invasifs pour exclure la cirrhose :

   1. EMR ≥ 3,63 kPa ; si MRE non disponible, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Preuve d'imagerie de varices, de splénomégalie, d'ascite ou de foie cirrhotique rétréci
3. Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
4. Antécédents ou preuves d'un dépistage urinaire positif des drogues (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne et opiacés) à l'exception du THC et des médicaments sur ordonnance légaux.
5. Toute tumeur maligne active autre qu'un cancer de la peau traité curativement (carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes) ou toute autre tumeur maligne diagnostiquée au cours des cinq dernières années
6. Antécédents ou signes de tuberculose active
7. Test quantiféron positif
8. Maladie systémique ou majeure importante autre qu'une maladie du foie, y compris une maladie coronarienne, une maladie cérébrovasculaire, une maladie pulmonaire, une insuffisance rénale, une maladie psychiatrique grave, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient de participer et de terminer l'étude
9. Patients nécessitant l'utilisation de vasopresseurs ou d'un support inotrope.
10. Tout patient qui a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'administration ou qui doit recevoir un autre médicament expérimental à tout moment de l'étude
11. Patients prenant des médicaments qui sont principalement des substrats du CYP2C8, tels que la chloroquine, le paclitaxel, la rosiglitazone, le répaglinide
12. Si femme, grossesse connue, ou a un test de grossesse sérique positif, ou allaite/allaite
13. Créatinine sérique > 1,5 mg/dL
14. Patients ayant subi une greffe d'organe (comme le foie, les reins, les poumons, le cœur, la moelle osseuse ou des cellules souches, etc.), autre qu'une greffe de cornée

15. Présence de cirrhose à l'imagerie ou de l'un des paramètres de laboratoire suivants :

    1. Albumine < 3,7 g/dL
    2. Bilirubine directe > 0,5 mg/dl sauf en cas de syndrome de Gilbert
    3. Plaquettes < 140K
    4. RIN > 1,3
16. Présence de toute caractéristique d'hypertension portale telle qu'ascite, antécédent d'ascite ou de varices, ou encéphalopathie
17. Utilisation antérieure de guselkumab (ou d'un autre inhibiteur de l'IL-23) ou hypersensibilité au guselkumab
18. Antécédents de cancers de la peau au cours de la dernière année
19. Antécédents de cancer du sein ou de la prostate ou de tout cancer au cours des 5 dernières années