Guselcumabe (anticorpo monoclonal anti-IL 23) para doença hepática associada ao álcool

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito (do paciente ou do representante legalmente aceitável do paciente)
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 21 anos de idade ou mais com IMC ≥ 20 a ≤ 45 kg/m2

3. Pacientes com transtorno de uso moderado de álcool (AUD), conforme definido pelo AASLD Practice Guidance para ter ≥ 4 sintomas de 11:

   1. O álcool é frequentemente ingerido em quantidades maiores e/ou por um período mais longo do que o paciente pretendia.
   2. Tentativas persistentes ou um ou mais esforços malsucedidos feitos para reduzir ou controlar o uso de álcool.
   3. Muito tempo é gasto em atividades necessárias para obter álcool, usar álcool ou se recuperar dos efeitos.
   4. Desejo ou forte desejo ou desejo de usar álcool
   5. Uso recorrente de álcool, resultando em falha no cumprimento de obrigações importantes no trabalho, na escola ou em casa.
   6. Uso continuado de álcool apesar de ter problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentes causados ​​ou exacerbados pelos efeitos do álcool.
   7. Atividades sociais, ocupacionais ou recreativas importantes abandonadas ou reduzidas por causa do uso de álcool.
   8. Uso recorrente de álcool em situações em que é fisicamente perigoso.
   9. O uso de álcool é continuado apesar do conhecimento de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que provavelmente foi causado ou exacerbado pelo álcool.
   10. Tolerância, conforme definido por um dos seguintes:
   1. Quantidades acentuadamente aumentadas de álcool para atingir a intoxicação ou o efeito desejado
   2. Efeito acentuadamente diminuído com o uso continuado da mesma quantidade

   k. Retirada, manifestada por qualquer um dos seguintes:

   1. A característica síndrome de abstinência alcoólica ou
   2. O álcool (ou uma substância intimamente relacionada) é tomado para aliviar ou evitar os sintomas de abstinência

4. Evidência de lesão de órgãos-alvo no fígado, conforme definido por

   a. MRI-PDFF ≥ 8% sugestivo de acúmulo hepático significativo de triglicerídeos dentro de 3 meses após a triagem; se os pacientes não puderem fazer uma ressonância magnética, CAP ≥ 300dB/m

5. Consumiu álcool dentro de 12 semanas após a entrada no estudo, E

   a. AST e ALT menores que 200 U/L E

6. Nenhuma evidência de infecção ativa conforme determinado pelo investigador.
7. As mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres que não são cirurgicamente estéreis ou que não têm mais de 52 anos de idade e amenorréicas há pelo menos 12 meses) devem utilizar controle de natalidade adequado durante toda a duração do estudo. Métodos aceitáveis ​​que podem ser usados ​​são abstinência, pílula anticoncepcional ("A Pílula") ou adesivo, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU/bobina), anel vaginal, preservativo, esterilização cirúrgica ou implante ou injeção de progestágeno, ou atividade sexual limitada a um parceiro masculino estéril (por exemplo, vasectomizado).
8. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método clinicamente aceitável de contracepção/controle de natalidade durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. História ou evidência de outra(s) causa(s) concomitante(s) de doença hepática como resultado de:

   1. Doença hepática autoimune
   2. Doença de Wilson (níveis de ceruloplasmina < 10 mcg/L)
   3. doença hepática vascular
   4. Doença hepática induzida por drogas
   5. Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg+). Nota: os pacientes com anticorpo core isolado (HBcAb) não são excluídos.
   6. Hepatite A aguda
   7. VHC aguda ou hepatite C crônica com história de cirrose descompensada. (Observação: pacientes com vírus da hepatite C (HCV) crônico estável ou HCV tratados com sucesso não são excluídos. Pacientes com anticorpos anti-HBc positivos receberão profilaxia com entecavir 0,5mg PO uma vez ao dia, começando uma semana antes do início do guselcumabe até 6 meses após a última dose de guselcumabe)

2. Critérios não invasivos para excluir cirrose:

   1. MRE ≥ 3,63 kPa; se MRE não estiver disponível, VCTE ≥ 16 kPa
   2. FIB-4 ≥ 2,67
   3. Evidências de imagem de varizes, esplenomegalia, ascite ou fígado cirrótico encolhido
3. Coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
4. Histórico ou evidência de triagem positiva de drogas na urina (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, cocaína e opiáceos), exceto THC e medicamentos prescritos legalmente.
5. Quaisquer malignidades ativas que não sejam câncer de pele tratado curativamente (carcinomas basocelulares ou espinocelulares) ou qualquer outra malignidade diagnosticada nos últimos cinco anos
6. História ou evidência de tuberculose ativa
7. Teste Quantiferon positivo
8. Doença sistêmica significativa ou grave, exceto doença hepática, incluindo doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, doença pulmonar, insuficiência renal, doença psiquiátrica grave que, na opinião do investigador, impediria o paciente de participar e concluir o estudo
9. Pacientes que necessitam do uso de vasopressores ou suporte inotrópico.
10. Qualquer paciente que tenha recebido qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias após a administração ou que esteja programado para receber outro medicamento experimental a qualquer momento durante o estudo
11. Pacientes que estão tomando medicamentos que são principalmente substratos do CYP2C8, como cloroquina, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida
12. Se for do sexo feminino, gravidez conhecida ou teste de gravidez sérico positivo, ou estiver amamentando/amamentando
13. Creatinina sérica > 1,5 mg/dL
14. Pacientes que fizeram transplante de órgãos (como fígado, rim, pulmão, coração, medula óssea ou células-tronco, etc.), exceto transplante de córnea

15. Presença de cirrose na imagem ou qualquer um dos seguintes parâmetros laboratoriais:

    1. Albumina < 3,7 g/dL
    2. Bilirrubina direta > 0,5 mg/dl, exceto devido à síndrome de Gilbert
    3. Plaquetas < 140K
    4. RNI > 1,3
16. Presença de quaisquer características de hipertensão portal, como ascite, história de ascite ou varizes ou encefalopatia
17. Uso prévio de guselcumabe (ou outro inibidor de IL-23) ou hipersensibilidade ao guselcumabe
18. História prévia de câncer de pele no último ano
19. História anterior de câncer de mama ou próstata ou qualquer tipo de câncer nos últimos 5 anos